Cancer pain – clinical studies on prevalence and treatment with nasal fentanyl

Abstract

Summary in English: Pain is one of the most feared symptoms among cancer patients. Studies show that about 50% of all cancer patients experience pain and these numbers are increasing for patients with advanced disease. Huge efforts have been conducted the last decades to improve cancer pain management and continuous work is still needed. The World Health Organization (WHO) pain ladder has been the basis for medical cancer pain management since it was introduced in the 1980s. The pain ladder recommends to start with non-opioids to treat mild pain, and if the pain is not relieved, to proceed to the next step, weak opioids (opioids for mild to moderate pain), and finally at top, the strong opioids (opioids for moderate to severe pain). Development of rapid acting fentanyl formulations have been an important supplement for cancer related breakthrough pain (BTP), a pain usually considered as a pain that “breaks through” the more or less constant cancer pain. Furthermore, extensive resources have been used to develop guidelines and in educating health care providers to improve cancer pain management. Three studies were conducted in this thesis to contribute to the improvement of cancer pain management. In the first paper, two cross-sectional studies, conducted five years apart, were compared. The aim was to explore if efforts done in between these studies, as introduction of new drugs, development of guidelines, and education, could result in decreased pain among cancer patients. In paper II and III, the tolerability and efficacy of intranasal fentanyl spray were explored. In paper II, cancer patients naïve to strong opioids used intranasal fentanyl spray on demand as the only opioid to treat pain. Feasibility and tolerability were explored. In paper III, the efficacy of intranasal fentanyl spray 400μg as breakthrough pain medication was explored and the tolerability of intranasal fentanyl spray of all doses was studied. The main results in this thesis were as follows: When comparing cancer patients in two cross-sectional studies, no improvements in prevalence rates of pain or breakthrough pain were detected. Furthermore, pain intensity and breakthrough pain characteristics were similar in these two cohorts assessed by a series of outcomes. Taking intranasal fentanyl spray on demand as the only opioid to treat cancer pain was feasible and tolerable in a pilot study including 10 patients. No severe adverse events were observed due to the drug. Most patients reported that the treatment was effective; however efficacy was a secondary endpoint. A new dose of intranasal fentanyl spray (400μg) was effective compared to placebo and the efficacy of this drug might be of clinical importance. Intranasal fentanyl spray of all doses (50, 100, 200 and 400μg) seemed to be tolerated for extended use (3 months), including tolerability in the nasal mucosa. One episode of respiratory depression, classified as a serious adverse event, occurred during the trial. To achieve improved cancer pain management it might be necessary not only to introduce new drugs, new guidelines, and to offer education. More elaborated methods to improve cancer pain management might be necessary. The results from the pilot study opens for further studies investigating nasal fentanyl taken on demand as the only opioid in cancer patients with pain. This thesis indicates that intranasal fentanyl spray used as BTP medication was well-tolerated and that the new dose of 400μg was effective. However, further studies with more patients and a longer follow-up period should be conducted to confirm these results.

Norsk sammendrag: Smerte er et av de mest fryktede symptomene blant kreftpasienter. Studier har vist at omkring 50 % av alle kreftpasienter har smerter, og at dette tallet øker for pasienter med avansert sykdom. For å bedre behandlingen av kreftsmerte er det gjort en betydelig innsats de siste tiårene, men fortsatt gjenstår mye arbeid. WHOs smertetrapp har vært grunnlaget for behandling av kreftsmerte siden den ble presentert på 1980-tallet. I smertetrappen anbefales oppstart med såkalte non-opioids (medikamenter som ikke inneholder opioider) for behandling av milde smerter. Dersom smertelindring ikke oppnås, går man ett steg opp til svake opioider, deretter til siste trinn, sterke opioider. Utviklingen av hurtigvirkende fentanylpreparater har vært et viktig supplement for behandlingen av gjennombruddssmerte, en smerte som «bryter gjennom» den mer eller mindre konstante kreftsmerten. Videre er store ressurser brukt til å utvikle retningslinjer og til utdanning av helsepersonell for å bedre behandlingen av kreftsmerte. I denne doktorgradsavhandlingen ble det gjennomført tre studier for å bidra til å bedre behandlingen av kreftsmerte. I den første artikkelen ble to tverrsnitts-studier – gjennomført med fem års mellomrom – sammenliknet. Målsetningen var å undersøke om introduksjon av nye medikamenter, utvikling av retningslinjer og utdanning av helsepersonell gjennomført i perioden mellom disse to studiene kunne måles i redusert smerte hos kreftpasienter. I artikkel 2 og 3 ble toleransen og effekten av fentanyl nesespray undersøkt. I artikkel 2 ble det undersøkt om det var mulig å behandle kreftsmerter ved å ta fentanyl nesespray ved behov som eneste opioid hos pasienter som ikke benyttet sterke opioider fra før. I artikkel 3 ble effekten av fentanyl nesespray 400μg, brukt til behandling av gjennombruddssmerte, undersøkt. I tillegg ble toleransen for alle doser av fentanyl nesespray undersøkt. Hovedfunnene i avhandlingen var som følger: Ingen forskjell i prevalens av smerter eller gjennombruddssmerter ble funnet når man sammenliknet kreftpasienter i de to ulike tverrsnitts-studiene som ble gjennomført med 5 års mellomrom. Videre var smerteintensitet og karakteristika av gjennombruddssmerter uforandret i disse to studiene målt med en rekke målevariabler. En pilotstudie med 10 pasienter viste at det å ta fentanyl nesespray ved behov som eneste opioid for behandling av kreftsmerter, var gjennomførbart og tolererbart. Ingen alvorlige bivirkninger som skyldtes bruk av medikamentet ble observert. De fleste pasientene rapporterte at behandlingen var effektiv, effekt var dog et sekundært endepunkt i studien. Den nye dosen av fentanyl nesespray, 400μg, var effektiv gitt som behandling for gjennombruddssmerte sammenliknet med placebo, og effekten av medikamentet kan være av klinisk betydning. Fentanyl nesespray i alle doser (50, 100, 200 og 400μg) så ut til å være tolerert ved langtidsbruk (3 måneder). Dette inkluderte toleranse i neseslimhinnen. Én episode med respirasjonsdepresjon, klassifisert som en alvorlig bivirkning, oppsto i studien. For å oppnå bedre behandling av kreftsmerter kan det virke som om det ikke er tilstrekkelig kun å introdusere nye medikamenter, nye retningslinjer og å tilby undervisning. Mer sammensatte metoder kan være nødvendig for å bedre behandlingen av kreftsmerter. Resultatene fra pilotstudien åpner for å kunne gjennomføre videre studier med fentanyl nesespray tatt ved behov som det eneste opioidet for behandling av kreftsmerter. Denne avhandlingen indikerer at fentanyl nesespray kan være godt tolererbar, og at den nye dosen med 400μg kan være effektiv. Videre studier med flere pasienter og med lengre oppfølgingstid er imidlertid nødvendig for å kunne bekrefte disse resultatene.