Cancer pain – clinical studies on prevalence and treatment with nasal fentanyl
Abstract
Summary in English:
Pain is one of the most feared symptoms among cancer patients. Studies show that about 50%
of all cancer patients experience pain and these numbers are increasing for patients with
advanced disease. Huge efforts have been conducted the last decades to improve cancer pain
management and continuous work is still needed. The World Health Organization (WHO)
pain ladder has been the basis for medical cancer pain management since it was introduced in
the 1980s. The pain ladder recommends to start with non-opioids to treat mild pain, and if the
pain is not relieved, to proceed to the next step, weak opioids (opioids for mild to moderate
pain), and finally at top, the strong opioids (opioids for moderate to severe pain).
Development of rapid acting fentanyl formulations have been an important supplement for
cancer related breakthrough pain (BTP), a pain usually considered as a pain that “breaks
through” the more or less constant cancer pain. Furthermore, extensive resources have been
used to develop guidelines and in educating health care providers to improve cancer pain
management.
Three studies were conducted in this thesis to contribute to the improvement of cancer pain
management. In the first paper, two cross-sectional studies, conducted five years apart, were
compared. The aim was to explore if efforts done in between these studies, as introduction of
new drugs, development of guidelines, and education, could result in decreased pain among
cancer patients. In paper II and III, the tolerability and efficacy of intranasal fentanyl spray
were explored. In paper II, cancer patients naïve to strong opioids used intranasal fentanyl
spray on demand as the only opioid to treat pain. Feasibility and tolerability were explored. In
paper III, the efficacy of intranasal fentanyl spray 400μg as breakthrough pain medication was
explored and the tolerability of intranasal fentanyl spray of all doses was studied.
The main results in this thesis were as follows:
When comparing cancer patients in two cross-sectional studies, no improvements in
prevalence rates of pain or breakthrough pain were detected. Furthermore, pain intensity and
breakthrough pain characteristics were similar in these two cohorts assessed by a series of
outcomes.
Taking intranasal fentanyl spray on demand as the only opioid to treat cancer pain was
feasible and tolerable in a pilot study including 10 patients. No severe adverse events were observed due to the drug. Most patients reported that the treatment was effective; however
efficacy was a secondary endpoint.
A new dose of intranasal fentanyl spray (400μg) was effective compared to placebo and the
efficacy of this drug might be of clinical importance. Intranasal fentanyl spray of all doses
(50, 100, 200 and 400μg) seemed to be tolerated for extended use (3 months), including
tolerability in the nasal mucosa. One episode of respiratory depression, classified as a serious
adverse event, occurred during the trial.
To achieve improved cancer pain management it might be necessary not only to introduce
new drugs, new guidelines, and to offer education. More elaborated methods to improve
cancer pain management might be necessary.
The results from the pilot study opens for further studies investigating nasal fentanyl taken on
demand as the only opioid in cancer patients with pain.
This thesis indicates that intranasal fentanyl spray used as BTP medication was well-tolerated
and that the new dose of 400μg was effective. However, further studies with more patients
and a longer follow-up period should be conducted to confirm these results. Norsk sammendrag:
Smerte er et av de mest fryktede symptomene blant kreftpasienter. Studier har vist at omkring
50 % av alle kreftpasienter har smerter, og at dette tallet øker for pasienter med avansert
sykdom. For å bedre behandlingen av kreftsmerte er det gjort en betydelig innsats de siste tiårene,
men fortsatt gjenstår mye arbeid. WHOs smertetrapp har vært grunnlaget for
behandling av kreftsmerte siden den ble presentert på 1980-tallet. I smertetrappen anbefales
oppstart med såkalte non-opioids (medikamenter som ikke inneholder opioider) for
behandling av milde smerter. Dersom smertelindring ikke oppnås, går man ett steg opp til
svake opioider, deretter til siste trinn, sterke opioider. Utviklingen av hurtigvirkende fentanylpreparater
har vært et viktig supplement for behandlingen av gjennombruddssmerte, en smerte
som «bryter gjennom» den mer eller mindre konstante kreftsmerten. Videre er store ressurser
brukt til å utvikle retningslinjer og til utdanning av helsepersonell for å bedre behandlingen av
kreftsmerte.
I denne doktorgradsavhandlingen ble det gjennomført tre studier for å bidra til å bedre
behandlingen av kreftsmerte. I den første artikkelen ble to tverrsnitts-studier – gjennomført
med fem års mellomrom – sammenliknet. Målsetningen var å undersøke om introduksjon av
nye medikamenter, utvikling av retningslinjer og utdanning av helsepersonell gjennomført i
perioden mellom disse to studiene kunne måles i redusert smerte hos kreftpasienter. I artikkel
2 og 3 ble toleransen og effekten av fentanyl nesespray undersøkt. I artikkel 2 ble det
undersøkt om det var mulig å behandle kreftsmerter ved å ta fentanyl nesespray ved behov
som eneste opioid hos pasienter som ikke benyttet sterke opioider fra før. I artikkel 3 ble
effekten av fentanyl nesespray 400μg, brukt til behandling av gjennombruddssmerte,
undersøkt. I tillegg ble toleransen for alle doser av fentanyl nesespray undersøkt.
Hovedfunnene i avhandlingen var som følger:
Ingen forskjell i prevalens av smerter eller gjennombruddssmerter ble funnet når man
sammenliknet kreftpasienter i de to ulike tverrsnitts-studiene som ble gjennomført med 5 års
mellomrom. Videre var smerteintensitet og karakteristika av gjennombruddssmerter
uforandret i disse to studiene målt med en rekke målevariabler.
En pilotstudie med 10 pasienter viste at det å ta fentanyl nesespray ved behov som eneste
opioid for behandling av kreftsmerter, var gjennomførbart og tolererbart. Ingen alvorlige
bivirkninger som skyldtes bruk av medikamentet ble observert. De fleste pasientene
rapporterte at behandlingen var effektiv, effekt var dog et sekundært endepunkt i studien.
Den nye dosen av fentanyl nesespray, 400μg, var effektiv gitt som behandling for
gjennombruddssmerte sammenliknet med placebo, og effekten av medikamentet kan være av
klinisk betydning. Fentanyl nesespray i alle doser (50, 100, 200 og 400μg) så ut til å være
tolerert ved langtidsbruk (3 måneder). Dette inkluderte toleranse i neseslimhinnen. Én episode
med respirasjonsdepresjon, klassifisert som en alvorlig bivirkning, oppsto i studien.
For å oppnå bedre behandling av kreftsmerter kan det virke som om det ikke er tilstrekkelig
kun å introdusere nye medikamenter, nye retningslinjer og å tilby undervisning. Mer
sammensatte metoder kan være nødvendig for å bedre behandlingen av kreftsmerter.
Resultatene fra pilotstudien åpner for å kunne gjennomføre videre studier med fentanyl
nesespray tatt ved behov som det eneste opioidet for behandling av kreftsmerter.
Denne avhandlingen indikerer at fentanyl nesespray kan være godt tolererbar, og at den nye
dosen med 400μg kan være effektiv. Videre studier med flere pasienter og med lengre
oppfølgingstid er imidlertid nødvendig for å kunne bekrefte disse resultatene.