Vis enkel innførsel

dc.contributor.authorBaglo, Yannb_NO
dc.date.accessioned2014-12-19T14:19:03Z
dc.date.available2014-12-19T14:19:03Z
dc.date.created2014-06-03nb_NO
dc.date.issued2014nb_NO
dc.identifier721179nb_NO
dc.identifier.isbn978-82-326-0026-7 (printed ver.)nb_NO
dc.identifier.isbn978-82-326-0027-4 (electronic ver.)nb_NO
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11250/263686
dc.description.abstractPrekliniske studier av fotodynamisk terapi og fotokjemisk internalisering ved urinblærekreft Urinblærekreft er en av de hyppigste kreftformene i verden med høy frekvens av tilbakefall og progresjon. Omtrent 70-80 % av diagnostiserte tilfeller av urinblærekreft er ikke-muskel-invasiv blærekreft (NMIBC). Denne kreftformen er potensielt godt egnet for behandlingsformer som fotodynamisk terapi (PDT) eller fotokjemisk internalisering (PCI). Denne avhandlingen beskriver bruken av både PDT og PCI i fire prekliniske studier på urinblærekreft. I studien av PDT-effekt på proteinuttrykk og post-translasjonelle modifikasjoner (PTM) ble hexyl 5-aminolevulinate (HAL) brukt til å mediere PDT i en kreftcellelinje fra rotteblære (AY-27). Målet var å utvide vår forståelse av PDT-mekanismen. Ved å kombinere todimensjonal gel-elektroforese (2D-DIGE), immunopresipitering og massepektrometri identifiserte vi 40 proteiner som ble kartlagt for endringer knyttet til PDT, og identifiserte dessuten 10 proteiner med endret karbonylering. Det ble vist at PDT påvirket proteinuttrykk og induserte proteinmodifikasjoner. Dette tyder på at PDT utløser en kompleks cellulær respons som involverer flere biologiske prosesser, slik som transport, stressrespons, DNA-reparasjon, overlevelse og celledød. I den neste studien så vi på transportmekanismer for 5-aminolevulinate (ALA) og metyl aminolevulinate (MAL) via GABA-transportør (GAT) i forbindelse med PDT. Vi modellerte fire humane GAT-er ved molekylmodellering (ICM). Etter kvalitetssikring av modellene ble GABA, ALA og MAL dokket til bindingssetet i hver modell, og elektrostatiske potensialer (ESPs) i porene for translokasjon i modellene ble beregnet. Resultatene tyder på at ALA kan være substrat for alle GAT-ene, mens MAL er substrat for GAT-2, GAT-3 og BGT-1. I tillegg kan forskjeller i ESP mellom transportørene bli utnyttet i utviklingen av selektive inhibitorer, for eksempel for å redusere smerte i PDT ved bruk av ALA eller MAL. For å forbedre effekten av bleomycin som cytostatika ved blærekreft ble PCI kombinert med bleomycin i tre cellelinjer (T24, AY-27, A431), ved hjelp av en ny amfifil fotosensitizer tetrafenyl klorin disulfonat (TPCS2a). To nye strategier for å forsterke PCI-bleomycin effekten ble studert; et nytt peptid-basert medikament ATX -101, som kan svekke DNA- reparasjon, og en proteaseinhibitor E-64, som kan inaktivere bleomycin hydrolase. Våre resultater viser at PCI øker bleomycin-effekten, og at denne effekten blir ytterligere forsterket av ATX-101. Vi viser også at PCI øker DNA-skadenivået (studert med comet assay), noe som tyder på at den observerte effekten skyldes økt cellulær internalisering av bleomycin. For å etablere en protokoll for PCI-bleomycin i dyreforsøk med TPCS2a fotosensitizer ble kinetikk og lokaliseringen av TPCS2a studert i en etablert dyremodell for blærekreft i rotte, ved bruk av histologi og ex vivo fluorescensmålinger. Dette viser at TPCS2a har et overfladisk distribusjonsmønster i tumorvevet i rotteblæren, og at det er nesten fullstendig eliminert fra tumorvevet etter 72 timer. En optimal protokoll for TPCS2a ble utviklet for dyremodellen, inkludert et 24 timers TPCS2a-til-lys-intervall med en dose på 3 mg/ml TPCS2a.nb_NO
dc.languageengnb_NO
dc.publisherNTNU-trykknb_NO
dc.relation.ispartofseriesDoktoravhandlinger ved NTNU, 1503-8181; 2014:50nb_NO
dc.relation.haspartBaglo, Yan; Sousa, Mirta M L; Slupphaug, Geir; Hagen, Lars; Håvåg, Sissel; Helander, Linda; Zub, Kamila A; Krokan, Hans E; Gederaas, Odrun A. Photodynamic therapy with hexyl aminolevulinate induces carbonylation, posttranslational modifications and changed expression of proteins in cell survival and cell death pathways.. Photochemical and Photobiological Sciences. (ISSN 1474-905X). 10(7): 1137-45, 2011. <a href='http://dx.doi.org/10.1039/c0pp00369g'>10.1039/c0pp00369g</a>. <a href='http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21448498'>21448498</a>.nb_NO
dc.relation.haspartBaglo, Yan; Gabrielsen, Mari; Sylte, Ingebrigt; Gederaas, A. Odrun. Homology Modeling of Human c-Butyric Acid Transporters and the Binding of Pro-Drugs 5-Aminolevulinic Acid and Methyl Aminolevulinic Acid Used in Photodynamic Therapy. PLoS ONE. (ISSN 1932-6203). 8(6): e65200, 2013. <a href='http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0065200'>10.1371/journal.pone.0065200</a>.nb_NO
dc.relation.haspartBaglo, Yan; Hagen, Lars; Høgset, Anders; Drabløs, Finn; Otterlei, Marit; Gederaas, Odrun Arna. Enhanced efficacy of bleomycin in bladder cancer cells by photochemical internalization. BioMed Research International. (ISSN 2314-6133). 14, 2014. <a href='http://dx.doi.org/10.1155/2014/921296'>10.1155/2014/921296</a>.nb_NO
dc.relation.haspartBaglo, Yan; Peng, Qian; Hagen, Lars; Berg, Kristian; Høgset, Anders; Drabløs, Finn; Gederaas, Odrun A.. Studies of the photosensitizer disulfonated meso-tetraphenyl chlorin in an orthotopic ratbladder tumor model. .nb_NO
dc.titlePreclinical studies of photodynamic therapy and photochemical internalization in bladder cancernb_NO
dc.typeDoctoral thesisnb_NO
dc.source.pagenumber152nb_NO
dc.contributor.departmentNorges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Det medisinske fakultet, Institutt for kreftforskning og molekylær medisinnb_NO
dc.description.degreePhD i molekylærmedisinnb_NO
dc.description.degreePhD in Molecular Medicineen_GB


Tilhørende fil(er)

Thumbnail
Thumbnail
Thumbnail

Denne innførselen finnes i følgende samling(er)

Vis enkel innførsel