Laying the foundations for Gastrin Systems Biology: Conceptual models and knowledge resources to enhance research on gastrin mediated intracellular signaling and gene regulation

Abstract

Behovet for å forstå biologisk kompleksitet har vært en sterk pådriver for utvikling av ny teknologi og nye kunnskapsressurser. Avanserte og kvantitative storskalateknologier har gjort det nærmest trivielt å framstille massive datamengder for et gitt biologisk system. I arbeidet med å generere kunnskap fra disse datamengdene, har avansert genomskala dataanalyse blitt en flaskehals. God forvaltning av eksisterende kunnskap som skapes av det globale vitenskapssamfunnet er sentralt for å kunne ekstrahere biologisk innsikt fra nye storskaladata.

I den foreliggende doktorgradsavhandlingen presenteres arbeid som bidrar til et grunnlag for systemnivå-analyse av gastrin-induserte signaltransduksjon-kaskader og cellulære responser (‘gastrin-signalsystemet’). Arbeidet beskriver integrasjon av kunnskap fra mange ulike kilder som bidrar til en nettverksmodell for gastrin-signalsystemet. Denne nettverksmodellen kan spille en rolle for framtidig forskning og derigjennom bedre vår forståelse av gastrin-indusert signaltransduksjon og genreguleringsnettverk.

Transkripsjonsfaktorer utgjør et viktig bindeledd mellom signaltransduksjonskaskadene og påfølgende endringer i genuttrykk. For å bidra til presis og tilgjengelig kunnskap om transkripsjonsfaktorer (TFs), fokuserer avhandlingen dels på etablering av robuste retningslinjer for kuratering (målrettet registrering og sammenstilling av kunnskap) av transkripsjonsfaktorer som er eksperimentelt bekreftet og dokumentert i litteraturen, og dels på konstruksjon av TFcheckpoint databasen. Sistnevnte er en omfattende høykvalitets-informasjonskilde for transkripsjonsfaktorer, tilgjengelig på www.tfcheckpoint.org. Videre presenterer avhandlingen den første konseptuelle demonstrasjon av en komplementær tilnærming til gastrin systembiologi, utviklet ved NTNU, nemlig semantisk systembiologi.

Sett under ett, danner arbeidet som er utført og presentert i denne avhandlingen et solid rammeverk for storskala hypotesegenerering som igjen kan bidra til å oppnå omfattende mekanistisk innsikt i gastrin-indusert genregulering og cellulære responser. Flere av de presenterte tilnærmingene har generell anvendelse for analyser av regulatoriske systemer.

The wish to understand biological complexity has been a great driver for the development of new technologies and knowledge resources. Advanced and quantitative high-throughput technologies have made the generation of enormous amounts of data on a system almost trivial. To acquire knowledge from the data, advanced genome-scale data analysis approaches have become the next bottleneck. The proper care and management of existing (prior) knowledge produced by the global scientific community is pivotal for extracting advanced biological insight from novel high-throughput data.

This doctoral thesis presents the work performed to provide a foundation for systems level analysis of gastrin mediated signal transduction cascades and cellular responses (the ‘gastrin signaling system’). It describes the integration of knowledge from a great variety of sources into a network model that captures the knowledge at the time of submitting this thesis concerning the gastrin signaling system, which should impact the way future work can further the comprehensive understanding of gastrin responsive signal transduction and gene regulation networks.

Transcription factors constitute an important link between the signaling cascades and ensuing gene regulatory changes. To provide precise knowledge concerning transcription factors (TFs), this thesis focuses in part on constructing a comprehensive overview of the current knowledge on TFs, both by establishing a robust set of curation guidelines for curating the transcription factors that are experimentally verified and documented in literature, and by building and making available the TFcheckpoint database: a high-quality and comprehensive information resource on transcription factors, available at www.tfcheckpoint.org. The thesis furthermore presents the first proof of concept of a complementary approach to perform gastrin systems biology developed at NTNU, namely Semantic Systems Biology.

Together, the work carried out and presented in this thesis provides a solid framework for large-scale hypotheses generation to gain comprehensive mechanistic insight concerning gastrin mediated gene regulation and cellular responses. Moreover, many of the approaches are generally applicable for any regulatory system analysis.