Vis enkel innførsel

dc.contributor.authorThomas, Laurent F.nb_NO
dc.date.accessioned2014-12-19T14:18:37Z
dc.date.available2014-12-19T14:18:37Z
dc.date.created2012-12-28nb_NO
dc.date.issued2012nb_NO
dc.identifier581141nb_NO
dc.identifier.isbn978-82-471-3932-5 (printed ver.)nb_NO
dc.identifier.isbn978-82-471-3933-2 (electronic ver.)nb_NO
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11250/263573
dc.description.abstractEffekter av enkeltnukleotidpolymorfismer på mikroRNA-basert genregulering og deres assosiasjon med sykdom DNA-et inneholder variasjoner mellom individer, og DNA-varianter slik som enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) kan påvirke genfunksjon, men også fenotyper. I løpet av de siste årene, har helgenom assosiasjonsstudier (GWAS) forsøkt å identifisere vanlige SNP-er som er assosiert med vanlige sykdommer, slik som kreft. Mange assosierte SNP-er har blitt funnet utenfor protein-kodende regioner og har vært vanskelig å tolke ettersom de ikke endrer proteinstrukturer og funksjoner, men er antatt å ligge i eller i nærheten av genregulatoriske regioner. For å bedre forstå mekanismene bak slike uforklarte sykdomsassosierte varianter, har vi studert SNP-er involvert i dysregulering av gener, og spesielt de som påvirker genregulering via mikroRNA (miRNA). Først identifiserte vi SNP-er som potensielt forstyrrer eller skaper miRNA bindingsseter (miRSNP), og kvantifiserte disse miRSNP-enes effekt på genregulering. Dessuten utviklet vi en metode for å koble miRSNP-ene til sykdomsassosierte SNP-er fra GWAS, for å identifisere sykdom-disposisjon eller kausale miRSNP-er. Ved hjelp av denne metoden, identifiserte vi en miRSNP (rs1434536) som påvirker reguleringen av miRNA mir-125b på genet Bone Morphogenetic Protein Receptor type-1B (BMPR1b). Denne SNP-en har vært assosiert til brystkreft, og dens effekt på BMPR1b uttrykksnivå ble verifisert eksperimentelt, noe som tyder på at denne SNP-en resulterer i økt disposisjon for brystkreft ved å påvirke miRNA-basert regulering. Dernest studerte vi regulatoriske varianter (SNP-er) som kan forkorte messenger RNA (mRNA) gjennom alternativ polyadenylering (APA), og spesielt de SNP-ene som kan danne slike APA-signaler. Forkorting kan resultere i tap av regulatoriske regioner som miRNA bindingsseter og dermed påvirke genuttrykk. Vi identifiserte potensielle APA-SNP-er og testet vår hypotese om at APA-SNP-er kan oppregulere genuttrykk gjennom forkorting av mRNA og tap av miRNA bindingsseter.  nb_NO
dc.description.abstractEffects of single-nucleotide polymorphisms on microRNA-based gene regulation and their association with disease The DNA contains variations between individuals, and DNA variants such as single nucleotide polymorphisms (SNPs) may affect gene functions, but also phenotypes. Over the past few years, genome-wide association studies (GWAS) tried to identify common SNPs that are associated with common diseases, such as cancer. However, many associated SNPs were found outside protein-coding regions and have been difficult to interpret as they do not change protein structures and functions, but are thought to lie in or near gene regulatory regions. To better understand the mechanisms behind unexplained disease-associated variants, we studied SNPs involved in gene dysregulation, and particularly those affecting gene regulation by microRNAs (miRNAs). First, we identified SNPs potentially disrupting or creating miRNA binding sites (miRSNPs), and tried to quantify miRSNP effects on gene regulation. Furthermore, we described a method to relate miRSNPs to disease-associated SNPs from GWAS, to help identify disease-susceptibility or causal miRSNPs. Using this method, we identified a miRSNP (rs1434536) that affects the regulation of the miRNA miR-125b on the gene Bone Morphogenetic Protein Receptor type 1B (BMPR1b). This SNP has been associated with breast cancer and its effect on BMPR1b expression level has been verified experimentally, suggesting that this SNP results in increased breast cancer susceptibility by affecting miRNA-based regulation. Second, we were interested in another type of regulatory variants; SNPs that can shorten messenger RNAs (mRNAs), through alternative polyadenylation (APA), and particularly SNPs that create APA signals. The shortening can result in loss of regulatory regions such as those where miRNAs bind, and thereby affect gene expression. We identified potential APA-SNPs and tested our hypothesis that APA-SNPs can upregulate gene expression through shortening of mRNAs and loss of miRNA binding sites.nb_NO
dc.description.abstractEffets des polymorphismes nucléotidiques simples sur la régulation des gènes par microARNs et leur association aux maladies L'ADN diffère entre les individus. Ces variations génétiques, et en particuliers les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP), peuvent affecter les fonctions des gènes, mais aussi les phénotypes. Au cours des dernières années, des études d'association pangénomique (GWAS) ont tenté d'identifier parmi les SNPs relativement fréquents, ceux qui sont associés à des maladies génétiques multifactorielles telles que le cancer. Cependant, de nombreux SNPs associés à ces pathologies se trouvent à l'extérieur des régions codant pour des protéines et ont été difficiles à interpréter car ils ne changent pas la structure et la fonction des protéines, mais on pense qu'ils se situent dans, ou à proximité, de régions régulatrices des gènes. Pour mieux comprendre les mécanismes derrière ces prédispositions encore incomprises, nous avons étudié les SNPs impliqués dans la dérégulation des gènes, en particulier ceux qui affectent la régulation des gènes par des transcrits tels que les microARNs (miARN). Tout d'abord, nous avons identifié des SNPs qui potentiellement perturbent ou créent des sites où se fixent les miARNs (miRSNPs), et nous avons essayé de quantifier leur effets sur la régulation des gènes. En outre, nous avons décrit une méthode pour relater les miRSNPs aux SNPs déjà associés à des pathologies lors de GWAS, afin d'aider à identifier les miRSNPs qui prédisposent ou causent des maladies. En utilisant cette méthode, nous avons identifié un miRSNP (rs1434536) qui influe sur la régulation du gène du récepteur type IB de la protéine morphogénétique osseuse (BMPR1b) par le biais du miARN miR-125b.  Ce SNP a été associée au cancer du sein et son effet sur le niveau d'expression de BMPR1b a été vérifié expérimentalement, ce qui suggère que ce SNP prédispose au cancer du sein en affectant les miARNs. Deuxièmement, nous nous sommes intéressés à un autre type de variantes régulatrices : les SNPs qui peuvent raccourcir les ARN messagers (ARNm), par le biais d'une polyadénylation alternative (APA), et en particulier les SNPs qui créent des signaux alternatifs de polyadénylation. Ce raccourcissement peut entraîner la perte de régions régulatrices telles que celles où les miARNs se fixent, et donc affecter l'expression des gènes. Nous avons identifié des APA-SNPs potentiellement fonctionnels  et testé notre hypothèse où l'APA-SNP peut croître l'expression des gènes par le raccourcissement des ARNm et la perte des sites de fixation des miARNs.nb_NO
dc.languageengnb_NO
dc.publisherNorges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Det medisinske fakultet, Institutt for kreftforskning og molekylær medisinnb_NO
dc.relation.ispartofseriesDoktoravhandlinger ved NTNU, 1503-8181; 2012:307nb_NO
dc.relation.ispartofseriesDissertations at the Faculty of Medicine, 0805-7680; 578nb_NO
dc.relation.haspartThomas, Laurent F; Saito, Takaya; Sætrom, Pål. Inferring causative variants in microRNA target sites.. Nucleic Acids Research. (ISSN 0305-1048). 39(16): e109, 2011. <a href='http://dx.doi.org/10.1093/nar/gkr414'>10.1093/nar/gkr414</a>. <a href='http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21693556'>21693556</a>.nb_NO
dc.relation.haspartSaetrom, Pål; Biesinger, Jacob; Li, Sierra M; Smith, David; Thomas, Laurent F; Majzoub, Karim; Rivas, Guillermo E; Alluin, Jessica; Rossi, John J; Krontiris, Theodore G; Weitzel, Jeffrey; Daly, Mary B; Benson, Al B; Kirkwood, John M; O'Dwyer, Peter J; Sutphen, Rebecca; Stewart, James A; Johnson, David; Larson, Garrett P. A risk variant in an miR-125b binding site in BMPR1B is associated with breast cancer pathogenesis.. Cancer Research. (ISSN 0008-5472). 69(18): 7459-65, 2009. <a href='http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-1201'>10.1158/0008-5472.CAN-09-1201</a>. <a href='http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19738052'>19738052</a>.nb_NO
dc.relation.haspartThomas, Laurent F; Sætrom, Pål. Single nucleotide polymorphisms can create alternative polyadenylation signals and affect gene expression through loss of microRNA-regulation.. PloS Computational Biology. (ISSN 1553-734X). 8(8): e1002621, 2012. <a href='http://dx.doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002621'>10.1371/journal.pcbi.1002621</a>. <a href='http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22915998'>22915998</a>.nb_NO
dc.titleEffects of Single-nucleotide Polymorphisms on microRNA-Based Gene Regulation and Their Association With Diseasenb_NO
dc.typeDoctoral thesisnb_NO
dc.contributor.departmentNorges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Det medisinske fakultet, Institutt for kreftforskning og molekylær medisinnb_NO
dc.description.degreePhD i medisinsk teknologinb_NO
dc.description.degreePhD in Medical Technologyen_GB


Tilhørende fil(er)

Thumbnail

Denne innførselen finnes i følgende samling(er)

Vis enkel innførsel