Polycystic ovary syndrome and preterm birth

Abstract

Svangerskap hos kvinner med polycystisk ovarie syndrom (PCOS) Bakgrunn: PCOS er den vanligste hormonelle forstyrrelsen hos kvinner i fertil alder, og har en forekomst på ca. 15 %. Kvinner med PCOS har i tillegg til problemer med å bli gravide, økt risiko for komplikasjoner i svangerskapet. De har særlig økt risiko for svangerskapsdiabetes, blodtrykkssykdommer i svangerskap, sen abort og for tidlig fødsel, i tillegg har de økt risiko for å få barn som er både større, og mindre enn normalt. I dag har ikke disse kvinnene noen økt oppfølging i svangerskap, utover evt. å screenes for svangerskapsdiabetes dersom de ellers oppfyller kravene for slik screening. Tvillinggravide har økt risiko for flere svangerskapskomplikasjoner, og særlig for tidlig fødsel. Metformin er et gammelt, velprøvd medikament i bruk mot type 2 diabetes. Det er i dag i økende grad brukt i svangerskap, spesielt for å behandle svangerskapsdiabetes. Tidligere studier tyder på at metformin kan forebygge sen abort og for tidlig fødsel hos kvinner med PCOS. Mål: Det overordnete målet med dette arbeidet har vært å undersøke sammenhengen mellom PCOS og komplikasjoner i svangerskapet. Vi ønsket å undersøke hvorvidt komplikasjoner man ser i graviditeter med ett foster hos kvinner med PCOS også er økt om de er tvillinggravide. Kvinner med PCOS har økt risiko for for tidlig fødsel. Først undersøkte vi om lengden på livmorhalsen spilte inn på risikoen for for tidlig fødsel. Dernest om nivåer av mannlige kjønnshormoner er assosiert med lengden på livmorhalsen, og om det var noen forskjeller mellom de som i en klinisk studie hadde fått metformin eller såkalt placebo. Til slutt undersøkte vi om metformin kunne forbygge senaborter og for tidlig fødsel hos kvinner med PCOS, dersom de får dette gjennom svangerskapet. Metode: Arbeidet består av tre studier, med tre forskjellige metoder. Den første var en stor studie hvor vi hentet data fra det svenske fødselsregisteret og pasient registeret. Vi sammenlignet tvillinggravide med og uten kjent PCOS diagnose, og så hvordan det gikk med dem i svangerskapet. Den andre studien var en bi-studie av en tidligere gjennomført randomisert, klinisk intervensjonsstudie. Den siste studien var en stor, klinisk, såkalt randomisert, dobbelt blindet studie, hvor halvparten av kvinnene fikk metformin i svangerskapet og halvparten fikk placebo. Studien ble gjennomført ved 14 sentra i Norge, Sverige og Island. Dette gjorde vi primært for å undersøke om metformin kan forebygge senabort og for tidlig fødsel hos kvinner med PCOS. Funn: Det å ha en PCOS diagnose øker en allerede høy risiko for for for tidlig fødsel i tvillingsvangerskap. Nivåer av mannlige kjønnshormoner i PCOS graviditeter henger sammen med forkortning av livmorhalsen, mens metforminbehandling ikke påvirket lengden. Metforminbehandling i graviditet forbygger imidlertid senabort og for tidlig fødsel hos kvinner med PCOS, men det hadde ingen effekt på utvikling av svangerskapsdiabetes. Vi tror derfor at metformin forebygger for tidlig fødsel på andre måter enn ved å føre til forkortning av livmorhalsen. Man trenger å behandle ca. 18 kvinner med PCOS, med metformin for å forhindre en for tidlig fødsel. Metformin ser ikke ut å ha noen effekt på verken forekomst eller utvikling av svangerskapsdiabetes, til tross for at dette anbefales bredt i dag.

Summary Pregnancy and Polycystic ovary syndrome (PCOS) Background: PCOS is the most common endocrine disturbance in women of fertile age. It has a prevalence of approximately 15%. In addition to reduced fertility, women with PCOS also suffer from increased risk of complications in pregnancy. Especially complications as gestational diabetes, hypertensive disorders in pregnancy, late miscarriages and preterm birth. They also have increased risk of growth-restricted fetuses. According to Norwegian guidelines, these women are not entitled to any extra screening or follow-up in pregnancy as such. Twin pregnancies are associated with several pregnancy complications, except excess growth of the fetus, and especially preterm birth. Metformin is an old, well-known drug used in treatment of type 2 diabetes. It is increasingly used in pregnancies, predominantly as treatment of gestational diabetes. Some studies have shown a promising effect on prevention of late miscarriage and preterm birth in pregnant women with PCOS. Aims: The overall aim of this thesis was to explore the association between polycystic ovary syndrome and pregnancy complications. We wanted to investigate whether pregnancy complications found in singleton pregnancies also were present in twinpregnancies. Further, we wanted look at preterm births among women with PCOS and explore whether there is a possible association between cervical length, as a risk factor of preterm delivery, and androgen-levels in women with PCOS. Finally, we wanted to investigate if metformin can prevent of preterm birth in PCOS pregnancies. Methods: This thesis comprises three different studies, with different designs. The first one, a study where we merged data from the Swedish Birth Register and the Swedish Patient Register and compared outcomes of twin pregnancies of mother with and without PCOS. The second study was a sub study of a previously performed clinical trial. The final study was a large, Nordic, multicenter, randomized trial where we compared metformin treatment to placebo in pregnancies of women with PCOS, carrying one offspring. Results: Having PCOS diagnosis increases to the already high risk of preterm birth in twin pregnancies Androgen levels in PCOS pregnancies correlated negatively to shortening of the cervix. Metformin treatment did not affect cervix length. Metformin treatment in pregnancy prevents late miscarriage and preterm births in women with PCOS. Metformin had no effect on the development or severity of gestational diabetes in mothers with PCOS. We believe that metformin exerts its effect on preterm birth through other effects than shortening of the cervix. To prevent one preterm birth, we needed to treat approximately 18 women with metformin. Metformin has no effect, either on the prevalence or on the severity of gestational diabetes, despite that it is a recommended treatment of gestational diabetes today.