Understanding cellular responses induced by gastrin in gastric adenocarcinoma cells

Abstract

Sammendrag: Hormonet gastrin spiller en sentral rolle i regulering av magesyre og i utvikling og vedlikehold av normal mageslimhinne. Gastrin har i tillegg en generell vekstfremmende effekt både på normale celler og på kreftceller. Høy konsentrasjon av gastrin i blodet (hypergastrinemi) er foreslått å være en risikofaktor i utvikling av magekreft (adenokarsinom). For å forstå gastrins rolle i utvikling av magekreft er det viktig å forstå hvilke gener og proteiner som blir regulert av gastrin. Kunnskap om intracellulære signalveier og cellebiologisk responser kan gi oss ideer om mulige terapeutisk strategier. Denne avhandlingen har studert gastrin sin effekt på magekreftceller in vitro. I en tidligere undersøkelse av hvilke gener/proteiner som blir aktivert av gastrin, fant man flere gener/ proteiner som kan være mulige diagnostisk markører. Avhandlingen har studert to av disse proteinene, Sik1 og NR4A2, og karakterisert deres betydning i magekreftcellelinjer. Cellulære stressresponser (forekommer eksempelvis under kreftutvikling) skaper et miljø som bidrar til opphopning av skadelige molekylære forandringer i cellene. Slike forandringer kan føre til utvikling av kreft og til resistens mot medikamenter. Vår hypotese er at gastrinindusert stress spiller en rolle under kreftutvikling i magesekken. Vi viser at gastrin-induserte stressresponser kan ha betydning for kreftcellers overlevelse. Arbeidet har karakterisert nye virkninger av gastrin i magekreftceller og legger et mulig grunnlag for nye strategier i diagnostikk og behandling.

Abstract: The peptide hormone gastrin plays an important role in the regulation of gastric acid in the stomach and in the development and maintenance of the gastric mucosa. Gastrin induces a general trophic effect on both normal, malignant cells and hypergastrinemia has been suggested to be a risk factor in the development of gastric adenocarcinoma. It is unclear whether gastrin is an active participant or just a bystander in the development of gastric adenocarcinoma. To have a better understanding of the role of gastrin in the development of adenocarcinoma, it is important to study specific genes/proteins and cellular responses regulated by gastrin. This thesis aims to understand the effects of gastrin induced cellular responses in gastric adenocarcinoma cells. A global transcriptome analysis previously conducted by the Gastroenterology and Cell biology group at the Norwegian University of Science and Technology (NTNU) , found gastrin to regulate several genes associated with stress responses and/or genes postulated to be putative diagnostic markers. In this thesis, the gastrin responsive genes Nr4a2 and Sik1 have been studied and their biological significance has been characterized. Induction of cellular stress responses creates an environment conducive for the accumulation of deleterious molecular changes. These alterations in gastrointestinal cells may lead to malignant transformation and drug resistance. We hypothesize that stress responses induced by gastrin via CCKBR may play an important role in molecular responses during tumor progression. This thesis has focused on understanding gastrin induced cellular stress responses focusing primarily on autophagy and drug resistance. This study has established a link between gastrin induced autophagy and survival for the first time. This work lays a solid foundation for further investigation; to target gastrin induced kinases and autophagy as a new therapeutic avenue in the treatment of gastric adenocarcinomas