Understanding cellular responses induced by gastrin in gastric adenocarcinoma cells
Doctoral thesis
Permanent lenke
http://hdl.handle.net/11250/2372964Utgivelsesdato
2015Metadata
Vis full innførselSamlinger
Sammendrag
Sammendrag: Hormonet gastrin spiller en sentral rolle i regulering av magesyre og i utvikling og
vedlikehold av normal mageslimhinne. Gastrin har i tillegg en generell vekstfremmende
effekt både på normale celler og på kreftceller. Høy konsentrasjon av gastrin i blodet
(hypergastrinemi) er foreslått å være en risikofaktor i utvikling av magekreft
(adenokarsinom).
For å forstå gastrins rolle i utvikling av magekreft er det viktig å forstå hvilke gener og
proteiner som blir regulert av gastrin. Kunnskap om intracellulære signalveier og
cellebiologisk responser kan gi oss ideer om mulige terapeutisk strategier. Denne
avhandlingen har studert gastrin sin effekt på magekreftceller in vitro. I en tidligere
undersøkelse av hvilke gener/proteiner som blir aktivert av gastrin, fant man flere gener/
proteiner som kan være mulige diagnostisk markører. Avhandlingen har studert to av disse
proteinene, Sik1 og NR4A2, og karakterisert deres betydning i magekreftcellelinjer.
Cellulære stressresponser (forekommer eksempelvis under kreftutvikling) skaper et miljø som
bidrar til opphopning av skadelige molekylære forandringer i cellene. Slike forandringer kan
føre til utvikling av kreft og til resistens mot medikamenter. Vår hypotese er at gastrinindusert
stress spiller en rolle under kreftutvikling i magesekken. Vi viser at gastrin-induserte
stressresponser kan ha betydning for kreftcellers overlevelse. Arbeidet har karakterisert nye
virkninger av gastrin i magekreftceller og legger et mulig grunnlag for nye strategier i
diagnostikk og behandling. Abstract:
The peptide hormone gastrin plays an important role in the regulation of gastric acid in the
stomach and in the development and maintenance of the gastric mucosa. Gastrin induces a
general trophic effect on both normal, malignant cells and hypergastrinemia has been
suggested to be a risk factor in the development of gastric adenocarcinoma. It is unclear
whether gastrin is an active participant or just a bystander in the development of gastric
adenocarcinoma.
To have a better understanding of the role of gastrin in the development of adenocarcinoma, it
is important to study specific genes/proteins and cellular responses regulated by gastrin. This
thesis aims to understand the effects of gastrin induced cellular responses in gastric
adenocarcinoma cells. A global transcriptome analysis previously conducted by the
Gastroenterology and Cell biology group at the Norwegian University of Science and
Technology (NTNU) , found gastrin to regulate several genes associated with stress responses
and/or genes postulated to be putative diagnostic markers. In this thesis, the gastrin responsive
genes Nr4a2 and Sik1 have been studied and their biological significance has been
characterized.
Induction of cellular stress responses creates an environment conducive for the accumulation
of deleterious molecular changes. These alterations in gastrointestinal cells may lead to
malignant transformation and drug resistance. We hypothesize that stress responses induced
by gastrin via CCKBR may play an important role in molecular responses during tumor
progression. This thesis has focused on understanding gastrin induced cellular stress
responses focusing primarily on autophagy and drug resistance. This study has established a
link between gastrin induced autophagy and survival for the first time. This work lays a solid foundation for further investigation; to target gastrin induced kinases and autophagy as a new
therapeutic avenue in the treatment of gastric adenocarcinomas