Toll-like receptors and inflammation in pregnancy

Abstract

Toll-lignende reseptorer og inflammasjon i svangerskapet Et normalt svangerskap kjennetegnes av en mild betennelsestilstand (inflammasjon) som involverer både morkaken og mors blodomløp. Dette er en del av kvinnekroppens naturlige tilpasning til svangerskapet. Forstyrrelser i samspillet mellom mor og foster kan føre til alvorlig sykdom. Svangerskapsforgiftning (preeklampsi) og svangerskapshypertensjon er to svangerskapskomplikasjoner som innebærer forhøyet blodtrykk hos mor etter 20. svangerskapsuke. Det er manglende kunnskap om underliggende sykdomsmekanismer for disse sykdommene, men inflammasjon spiller trolig en viktig rolle. Ved svangerskapsforgiftning er unormal utvikling av morkaken og en overdreven inflammasjonsrespons en del av sykdomsbildet og i tillegg til økt blodtrykk er protein i urinen et karakterisk sykdomstegn. Inflammasjon er en beskyttende immunrespons ved infeksjon og vevsskade som har som hensikt å reparere skader og gjenopprette kroppens likevekt. Toll-lignende reseptorer (TLRer) er sentrale aktører for igangsettelse av inflammasjon og gjenkjenner faresignaler fra virus, bakterier og skadet vev. Disse sensorene uttrykkes av en rekke celletyper, og ved aktivering igangsettes produksjon av potente inflammatoriske signaler kalt cytokiner. Trofoblaster er spesialiserte fosterceller i morkaken som er i direkte kontakt med mors immunceller. Trofoblastene uttrykker TLRer og man antar at TLR aktivering spiller en rolle både i normale svangerskap og ved svangerskapsforgiftning, men så langt er lite kjent. Formålet med denne avhandlingen var å bidra til økt kunnskap om TLR-mediert inflammasjon i morkaken og kartlegge cytokinresponser i mors blodomløp ved svangerskapsforgiftning og ved svangerskapshypertensjon. I avhandlingen ble TLR-aktivering av trofoblaster fra tidlige svangerskap studert og sammenlignet med en rekke trofoblast-cellelinjer (celler med ubegrenset levetid). Trofoblaster isolert fra morkaker viste seg å uttrykke et bredt repertoar av funksjonelle TLRer. Ved sammenligning med syv ulike trofoblastcellelinjer ble det avslørt at det til tross for et bredt TLR genuttrykk kun var en av disse cellelinjene som lignet trofoblaster isolert fra morkaker. Disse funnene tyder på at trofoblaster spiller en viktig rolle ved inflammasjonsresponser i morkaken i tidlig svangerskap, og at valget av riktig trofoblast-cellelinje er avgjørende ved studier av slike immunologiske mekanismer når tilgangen til isolerte trofoblaster er begrenset. For å avklare om det TLR-aktiverende faresignalet HMGB1 spiller en rolle ved svangerskapsforgiftning, ble morkakevev og blodprøver fra fødende kvinner med og uten svangerskapsforgiftning, samt blodprøver fra kvinner som ikke var gravide, samlet inn ved St. Olavs hospital og Haukeland universitetssykehus. Det ble avdekket høyere nivåer av HMGB1 i blodomløpet hos gravide kvinner sammenlignet med kvinner som ikke var gravide, og HMGB1 og dens reseptor TLR4 var høyere uttrykt i morkaker fra kvinner med svangerskapsforgiftning. HMGB1-aktivering av trofoblaster og morkakevev utløste frigjøring av det inflammatoriske cytokinet IL-8, og forhøyet nivå av IL-8 ble påvist i blodomløpet hos kvinner med svangerskapsforgiftning. Studien identifiserte HMGB1 som en bidragsyter til forhøyet inflammasjon i morkaken, som kan medvirke til utvikling av svangerskapsforgiftning. For å kartlegge cytokinprofiler i blodomløpet hos gravide kvinner i tidlig svangerskap, ble det ved St. Olavs hospital tatt blodprøver ved svangerskapsuke 11-14 fra kvinner som senere utviklet svangerskapsforgiftning, svangerskapshypertensjon eller normale svangerskap. Ved sammenligning av kvinner som senere utviklet svangerskapshypertensjon eller svangerskapsforgiftning, ble en rekke cytokiner (IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-13 og bFGF) påvist forhøyet i blodet hos kvinner som senere utviklet svangerskapshypertensjon. Dette identifiserte en karakteristisk cytokinprofil hos gravide kvinner som senere utviklet svangerskapshypertensjon, og avslørte tidlige forskjeller i underliggende sykdomsmekanismer for de to svangerskapskomplikasjonene. Denne avhandlingen identifiserer sentrale inflammatoriske mekanismer involvert i inflammasjon ved normalt svangerskap og i skadelig inflammasjon ved svangerskapskomplikasjonene svangerskapsforgiftning og svangerskapshypertensjon. Det langsiktige målet er å kunne identifisere kvinner med økt risiko for slike svangerskapskomplikasjoner, samt å kartlegge nye muligheter for behandling av sykdommene.