Toll-like receptors and inflammation in pregnancy
Abstract
Toll-lignende reseptorer og inflammasjon i svangerskapet
Et normalt svangerskap kjennetegnes av en mild betennelsestilstand (inflammasjon) som involverer både
morkaken og mors blodomløp. Dette er en del av kvinnekroppens naturlige tilpasning til svangerskapet.
Forstyrrelser i samspillet mellom mor og foster kan føre til alvorlig sykdom. Svangerskapsforgiftning
(preeklampsi) og svangerskapshypertensjon er to svangerskapskomplikasjoner som innebærer forhøyet
blodtrykk hos mor etter 20. svangerskapsuke. Det er manglende kunnskap om underliggende
sykdomsmekanismer for disse sykdommene, men inflammasjon spiller trolig en viktig rolle. Ved
svangerskapsforgiftning er unormal utvikling av morkaken og en overdreven inflammasjonsrespons en
del av sykdomsbildet og i tillegg til økt blodtrykk er protein i urinen et karakterisk sykdomstegn.
Inflammasjon er en beskyttende immunrespons ved infeksjon og vevsskade som har som hensikt å
reparere skader og gjenopprette kroppens likevekt. Toll-lignende reseptorer (TLRer) er sentrale aktører
for igangsettelse av inflammasjon og gjenkjenner faresignaler fra virus, bakterier og skadet vev. Disse
sensorene uttrykkes av en rekke celletyper, og ved aktivering igangsettes produksjon av potente
inflammatoriske signaler kalt cytokiner. Trofoblaster er spesialiserte fosterceller i morkaken som er i
direkte kontakt med mors immunceller. Trofoblastene uttrykker TLRer og man antar at TLR aktivering
spiller en rolle både i normale svangerskap og ved svangerskapsforgiftning, men så langt er lite kjent.
Formålet med denne avhandlingen var å bidra til økt kunnskap om TLR-mediert inflammasjon i
morkaken og kartlegge cytokinresponser i mors blodomløp ved svangerskapsforgiftning og ved
svangerskapshypertensjon.
I avhandlingen ble TLR-aktivering av trofoblaster fra tidlige svangerskap studert og sammenlignet med
en rekke trofoblast-cellelinjer (celler med ubegrenset levetid). Trofoblaster isolert fra morkaker viste seg
å uttrykke et bredt repertoar av funksjonelle TLRer. Ved sammenligning med syv ulike trofoblastcellelinjer
ble det avslørt at det til tross for et bredt TLR genuttrykk kun var en av disse cellelinjene som
lignet trofoblaster isolert fra morkaker. Disse funnene tyder på at trofoblaster spiller en viktig rolle ved
inflammasjonsresponser i morkaken i tidlig svangerskap, og at valget av riktig trofoblast-cellelinje er
avgjørende ved studier av slike immunologiske mekanismer når tilgangen til isolerte trofoblaster er
begrenset.
For å avklare om det TLR-aktiverende faresignalet HMGB1 spiller en rolle ved svangerskapsforgiftning,
ble morkakevev og blodprøver fra fødende kvinner med og uten svangerskapsforgiftning, samt
blodprøver fra kvinner som ikke var gravide, samlet inn ved St. Olavs hospital og Haukeland
universitetssykehus. Det ble avdekket høyere nivåer av HMGB1 i blodomløpet hos gravide kvinner
sammenlignet med kvinner som ikke var gravide, og HMGB1 og dens reseptor TLR4 var høyere uttrykt i
morkaker fra kvinner med svangerskapsforgiftning. HMGB1-aktivering av trofoblaster og morkakevev
utløste frigjøring av det inflammatoriske cytokinet IL-8, og forhøyet nivå av IL-8 ble påvist i blodomløpet
hos kvinner med svangerskapsforgiftning. Studien identifiserte HMGB1 som en bidragsyter til forhøyet
inflammasjon i morkaken, som kan medvirke til utvikling av svangerskapsforgiftning.
For å kartlegge cytokinprofiler i blodomløpet hos gravide kvinner i tidlig svangerskap, ble det ved St.
Olavs hospital tatt blodprøver ved svangerskapsuke 11-14 fra kvinner som senere utviklet
svangerskapsforgiftning, svangerskapshypertensjon eller normale svangerskap. Ved sammenligning av
kvinner som senere utviklet svangerskapshypertensjon eller svangerskapsforgiftning, ble en rekke
cytokiner (IL-1β, IL-5, IL-7, IL-8, IL-13 og bFGF) påvist forhøyet i blodet hos kvinner som senere
utviklet svangerskapshypertensjon. Dette identifiserte en karakteristisk cytokinprofil hos gravide kvinner
som senere utviklet svangerskapshypertensjon, og avslørte tidlige forskjeller i underliggende
sykdomsmekanismer for de to svangerskapskomplikasjonene.
Denne avhandlingen identifiserer sentrale inflammatoriske mekanismer involvert i inflammasjon ved
normalt svangerskap og i skadelig inflammasjon ved svangerskapskomplikasjonene
svangerskapsforgiftning og svangerskapshypertensjon. Det langsiktige målet er å kunne identifisere
kvinner med økt risiko for slike svangerskapskomplikasjoner, samt å kartlegge nye muligheter for
behandling av sykdommene.