Bruk av antiepileptika ved nevropatisk smerte i Norge, og mulig virkningsmekanisme

Abstract

Bakgrunn og hensikt: Gabapentin, pregabalin og karbamazepin er tre antiepileptiske legemidler (AEDs) som er godkjent ved indikasjonen nevropatiske smerter hos voksne over 18 år, i Norge. En del av denne oppgaven var å utføre litteratursøk på publisert forskning om bruk av antiepileptika ved nevropatisk smerte, inkludert søk på doseringer og virkningsmekanismer. I tillegg ble data fra det åpne norske reseptregisteret analysert for å undersøke endringen i bruken av disse tre antiepileptiske legemidlene i perioden 2004-2020. Hensikten med oppgaven var å få innsikt i bruken av antiepileptika i Norge ved indikasjonen nevropatisk smerte i perioden 2004-2020, og om det på et farmakologisk nivå kan være mulig å se hva som kjennetegner virkningsmekanismene til disse legemidlene ved ulike indikasjoner. Dette kan bidra til å formulere mulige hypoteser om virkningsmekanismene til disse antiepileptiske legemidlene ved nevropatisk smerte.

Metode: Litteratursøk ble utført i tre ulike databaser for å undersøke tidligere trender i bruk av antiepileptika ved behandling av nevropatisk smerte. For å styrke kunnskapen, samt legge grunnlaget fra analysene fra reseptregisteret, ble det utført et litteratursøk på dosering og virkningsmekanismer. Data fra alle reseptutleveringer av de tre antiepileptiske legemidlene – gabapentin, pregabalin og karbamazepin – fra norske apotek i perioden 2004-2020 ble inkludert. Aldersgruppene er delt inn i tiårsintervaller, og inkluderer aldersgruppene 10-90+ år.

Resultater: Gabapentin og pregabalin har hatt en markant økning i bruk fra 2004-2020. Bruken av gabapentin har firedoblet seg (414%) i perioden og er mest brukt blant alle AEDs i Norge per 2020. Pregabalin har hatt den største økningen, hvor bruken har mer enn tidoblet seg (1359%). Det er særlig aldersgruppen 80-89 år og kvinner som har høyest prevalens når det gjelder bruk av gabapentinoider. Bruken av karbamazepin har hatt en negativ endring fra 2004-2020, med en reduksjon på 65%. Ut ifra litteratursøket kan vi antyde at den økende bruken innenfor ikke-epileptiske lidelser, som nevropatisk smerte, er en av hovedgrunnene til den økende bruken av gabapentinoider. Det var ikke forskjell i dosering mellom indikasjonene epilepsi og nevropatisk smerte. Det ble ikke identifisert noe forskjell i virkningsmekanismene til legemidlene mellom indikasjonene epilepsi og nevropatisk smerte.

Konklusjon: Den markante økningen i bruk av gabapentinoider skyldes sannsynlig flere faktorer, men ved hjelp av litteratursøket kan man konkludere med at nevropatisk smerte ser ut til å være en avgjørende faktor. Doseringer ser ikke ut til å ha noe innvirkning på effekten ved de ulike lidelsene. De sterke bevisene tyder på at gabapentinoidene utøver sin terapeutiske effekt gjennom α2δ-1 og α2δ-2 underenhetene på VGCC, hvorav α2δ-1 enheten på presynaptiske HVA er mest knyttet til effektene ved nevropatisk smerte. Karbamazepin medierer sin effekt hovedsakelig ved å hemme VGSC. Hvordan samme terapeutiske målmolekyl kan føre til ulike farmakologiske effekter er fortsatt uklart. Vi mangler tilstrekkelig kunnskap på molekylært nivå og forståelsen av patofysiologien til de enkelte lidelsene. Å ha kunnskap om legemiddelbruken og legemidlenes virkningsmekanismer er avgjørende for å sikre effektiv og trygg legemiddelbehandling med minimale bivirkninger. Dette er særlig viktig hos sårbare og belastede pasientgrupper, slik som de med nevropatiske smerter.

Background and Purpose: Gabapentin, pregabalin, and carbamazepine are three antiepileptic drugs (AEDs) approved for the indication of neuropathic pain in adults over 18 years old in Norway. Part of this study involved conducting literature searches on published research regarding the use of antiepileptic drugs for neuropathic pain, including searches on dosages and mechanisms of action. Additionally, data from the NorPD were analyzed to investigate changes in the use of these three antiepileptic drugs from 2004 to 2020. The purpose of the study was to gain insight into the use of AEDs in Norway for the indication of neuropathic pain from 2004 to 2020, and to explore whether it may be possible, at a pharmacological level, to identify characteristics of the mechanisms of action of these drugs across various indications. This may contribute to formulating possible hypotheses about the mechanisms of action of these antiepileptic drugs in neuropathic pain.

Method: Literature searches were conducted in three different databases to investigate previous trends in the use of AEDs for the treatment of neuropathic pain. To strengthen knowledge and lay the foundation from the analyses of the prescription register, a literature search on dosages and mechanisms of action was performed. Data from all prescriptions of the three antiepileptic drugs – gabapentin, pregabalin, and carbamazepine – dispensed by Norwegian pharmacies from 2004 to 2020 were included. Age groups were divided into ten-year intervals and includes age groups 10-90+ years.

Results: Gabapentin and pregabalin have seen a significant increase in use from 2004 to 2020. The use of gabapentin has quadrupled (414%) during the period and it is the most commonly used among all AEDs in Norway as of 2020. Pregabalin has experienced the largest increase, with its use more than decupling (1359%). Particularly, the age group 80-89 years and women have the highest prevalence in the use of gabapentinoids. The use of carbamazepine has had a negative change from 2004 to 2020, with a reduction of 65%. Based on the literature search, we can suggest that the increasing use in non-epileptic disorders, such as neuropathic pain, is one of the main reasons for the increasing use of gabapentinoids. There was no difference in dosage between the indications of epilepsy and neuropathic pain. No difference was identified in the mechanisms of action of the drugs between the indications of epilepsy and neuropathic pain.

Conclusion: The significant increase in the use of gabapentinoids is likely due to several factors, but based on the literature search, neuropathic pain appears to be a crucial factor. Dosages do not seem to have any impact on the effect across different disorders. Strong evidence suggests that gabapentinoids exert their therapeutic effect through the α2δ (1 and 2) subunits on VGCC, with the α2δ-1 subunit on presynaptic HVA being most associated with effects on neuropathic pain. Carbamazepine mainly mediates its effect by inhibiting VGSC. How the same therapeutic target molecule can lead to different pharmacological effects is still unclear. We lack sufficient knowledge at the molecular level and understanding of the pathophysiology of individual disorders. Having knowledge of drug use and drug mechanisms is crucial to ensure effective and safe drug treatment with minimal side effects. This is particularly important in vulnerable and burdened patient groups, such as those with neuropathic pain.