Antiviral Combinations for Treatment of Enteroviral Infections
Master thesis
Permanent lenke
https://hdl.handle.net/11250/3139992Utgivelsesdato
2024Metadata
Vis full innførselSamlinger
Sammendrag
Enterovirus er den vanligste årsaken til forkjølelsessykdom, men kan også ligge til grunn for mer alvorlige sykdommer, som diabetes, meningitt, munn- og klovsyke, og paralyse. Til tross for deres store utbredelse og relevans, finnes det fremdeles ingen godkjente behandlinger utenom symptomatisk lindring. Dette er hovedsakelig på grunn av at medikamentene ofte har skadelige effekter på humane celler, men også fordi resistente stammer av virusene raskt oppstår som en konsekvens av behandlingen. Det mest lovende alternativet virker å være en kombinasjon av tre, eller flere, antivirale midler som påvirker ulike trinn av replikasjonssyklusen til virusene og som sammen oppnår synergistisk aktivitet slik at den terapeutiske effekten blir forsterket.
Våre studier undersøkte effekten av trippelkombinasjoner bestående av pleconaril, rupintrivir, og remdesivir eller vapendavir mot EV1, EV6, EV11, og CVB5 infiserte A549 celler. Både remdesivir-pleconaril-rupintrivir og vapendavir-pleconaril-rupintrivir hadde god effekt mot enterovirus, og konsentrasjonen av de ulike komponentene kunne reduseres sammenlignet med bruk av substansene alene eller i dobbelkombinasjoner. Ved å redusere konsentrasjonene viste de seg også å være mindre toksiske mot cellene. I tillegg bidro trippelkombinasjonene til å utsette utviklingen av resistente virusstammer sammenlignet med enkel- eller dobbelkombinasjoner. Sekvensering av viralt RNA fra prøver hvor effekten av remdesivir-pleconaril-rupintrivir ble svekket over tid, identifiserte flere mutasjoner som mulig bidrar til resistens hos EV1. I tillegg viste de to trippelkombinasjonene seg å være effektive mot EV1 i humane lungeorganoider og mot EV-A71 i intestinale organoider.
Utvikling og godkjenning av trippelkombinasjoner av antiviral midler viser seg å være en lovende fremgangsmåte for å forbedre behandling av infeksjoner forårsaket av enterovirus, med mål om å gjøre pasientbehandlingen og prognosen bedre. Det er likevel nødvendig med videre forskning for å nærmere evaluere medikamentene både eksperimentelt og klinisk for å sikre de tryggeste og mest effektive behandlingene. Oppdateringen av drugvirus.info databasen med trippelkombinasjoner er et viktig virkemiddel for å effektivisere videre forskning innen dette feltet. Enteroviruses are the leading cause of the common colds but can also induce to more severe conditions such as diabetes, meningitis, hand-foot-and-mouth disease, and paralysis. Despite the enteroviruses' significant impact on public health, no treatment has yet been approved due to the drugs' cytotoxic effects on host cells and rapid emergence of resistant strains. A potential treatment option with promising results involves combining antiviral drugs with different mechanisms of action against enteroviruses to achieve synergistic activity and thereby enhance therapeutic efficacy.
In our study, we investigated triple combinations consisting of pleconaril, rupintrivir, and either remdesivir or vapendavir against EV1, EV6, EV11, or CVB5 infections in A549 cells. Both the remdesivir-pleconaril-rupintrivir and vapendavir-pleconaril-rupintrivir combinations proved to be effective against enteroviruses, enabling a reduction in drug concentrations compared to single or double drug treatments. A reduction in drug concentration led to decreased toxicity towards host cells. Furthermore, these triple combinations successfully delayed the development of resistant viral strains compared to treatments with single or double drugs, particularly the vapendavir-pleconaril-rupintrivir combination. Sequencing of viral RNA-samples that turned resistant to the remdesivir-pleconaril-rupintrivir combination through passaging identified mutations potentially linked to drug-resistance. Our findings also demonstrated the effectiveness of the two triple combinations against EV1 in human lung organoids and EV-A71 in intestinal organoids.
The development and approval of triple drug BCC therapies represent a promising approach to improving treatment outcomes for enteroviral infections, with the potential to significantly improve patient management and prognosis. However, more research is required, and the drugs must be further evaluated, both experimentally and clinically, to ensure the safest and most efficient treatment options. The update of the drugvirus.info database with previously published triple combinations against viral infections offers easily accessible information about combinatorial treatments for future research, making the process more efficient.