The Association Between Tissue Copy Number Aberrations and Outcome of Limited Disease Small Cell Lung Cancer

Abstract

Småcellet lungekræft (SCLC), som udgør 10-15% af lungekræfttilfælde, står som den førende årsag til kræftrelaterede dødsfald globalt. SCLC, karakteriseret af lav differentieringsgrad, hurtig proliferation, høj heterogenitet, tidlig metastase og dårlige overlevelsesrater, præsenterer betydelige kliniske udfordringer. På trods af omfattende forskningsindsatser, er der stadig en manglende viden om molekylære faktorer, der fører til udviklingen af SCLC, som henholdsvis resulterer i et utilstrækkeligt klassifikationssystem og terapeutiske strategier. Kopiantals-aberrationer (CNAer) er deletion eller amplifikation af genetisk materiale, og er udbredt i diverse kræftformer, hvor de kan have distinkte profiler. I hvilken grad CNAer bidrager til SCLC patogenese og patient prognose er ikke dybt udforsket. Et pilotstudie blev udført med patientmateriale fra begrænset stadie SCLC, hvor patienterne tidligere havde deltaget i et randomiseret kontrolleret forsøg (THORA), der sammenlignede hyperfraktioneret strålebehandling ved høj- versus standarddosis. Dette pilotforsøg undersøgte to patientkohorter med forskellige kliniske behandlings udfald, ved hjælp af SNP-array analyse af 20 DNA isoleret FFPE prøver fra primær SCLC-biopsier. En metodevalidering blev udført hvor fire forskellige CNA-detekterende algoritmer blev sammenlignet med formål med at etablere den mest pålidelige bioinformatiske metode, som var grundlaget for den efterfølgende CNA-analyse. Resultaterne indikerer en potentiel sammenhæng mellem CNAer og patient udfald, hvor patientkohorten med bedre prognose viste højere niveauer af amplifikationer, mens kohorten med dårligere prognose demonstrerede højere niveauer af deletioner, med uden statistisk signifikans. Desuden blev bemærkelsesværdige CNAer identificeret, herunder en større amplifikation, der strakte sig over regionerne 4q25-4q35.2, og en fokal amplifikation af NOTCH2 i regionen 1p12, som begge var beriget i gruppen med bedre udfald. Dette kan antyde potentielle tumor undertrykkende roller, der kan have bidraget til gunstig terapeutisk respons. Derudover var en amplifikation af KANSL1 i regionen 17q21.31 beriget i gruppen med dårligere udfald, men dog var denne amplifikation også påvist i normal lungevæv, som uklargør dens kliniske relevans. Yderligere validering er nødvendig for at anse den biologiske relevans og klinisk betydning af disse fund, da det dette pilotforsøg anerkendes for at være utilstrækkelig for at forme definitive konklusioner.

Small cell lung cancer (SCLC), comprising 10-15% of lung cancer cases, stands as the leading cause of cancer-related fatalities worldwide. Characterized by poor differentiation, rapid proliferation, high heterogeneity, early metastasis and poor survival rates, SCLC presents significant clinical challenges. Despite extensive research efforts, there remains a gap in the understanding of molecular determinants driving SCLC, leading to a deficiency in an effective classification system and targeted therapeutic strategies. Copy number aberrations (CNAs), the gain or loss of genetic material, are prevalent in cancers and have been reported to exhibit distinct profiles. However, the contribution of CNAs to SCLC pathogenesis and patient prognosis is not well described. A pilot study was conducted involving patients with limited-stage SCLC who previously participated in a randomized controlled trial (THORA), which compared hyperfractioned thoracic radiotherapy at high doses versus standard doses. This thesis’s pilot study examined two patient cohorts with different clinical treatment outcomes, utilizing SNP array analysis on DNA extracted from 20 formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) primary SCLC biopsy specimens. Method validation was conducted with comparisons of four CNA-calling algorithms for establishing a reliable bioinformatic method which laid the groundwork for subsequent CNA analysis. Results indicate a potential association between CNAs and patient outcome with the group that exhibited a more favorable prognosis displayed higher levels of amplifications, while the cohort with poorer outcomes demonstrated higher levels of deletions, although without reaching statistical significance. Moreover, notable CNAs were identified, including a larger amplification spanning regions 4q25-4q35.2 and a focal amplification of NOTCH2 in region 1p12, both enriched in the better outcome group, suggesting potential tumor suppressor roles that may contribute to improved therapeutic response. Conversely, an amplification of KANSL1 in region 17q21.31 was enriched in the worse outcome group, though its detection in normal lung tissue prompts questions regarding its clinical relevance. Further validation is necessary to ascertain the biological relevance and clinical significance of these findings, as the current study is acknowledged to be underpowered for definitive conclusions.