The Role of DNA Glycosylases and Sex in Stress Susceptibility

Abstract

Vanlige psykiske lidelser som depresjon og angst spiller en vesentlig rolle for menneskers generelle helse og funksjonsnedsettelse over hele verden. Forekomsten av begge lidelsene er høyere blant kvinner sammenlignet med menn. Både depresjon og angst er multifaktorielle sykdommer. Selv om etiologien til lidelsene fortsatt er lite forstått, så eksisterer det en sammenheng mellom sykdommene, psykisk stress, dysregulering av hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA-aksen) og en økning av oksidativ skade på DNA. DNA glykosylasene OGG1 og MUTYH er viktige for å reparere oksidativ skade på DNA og har blitt foreslått til å spille en rolle i etiologien til lidelsene. Formålet med denne studien var å evaluere hvordan tap av OGG1 og MUTYH i mus påvirker mottakeligheten for stress. Villtypemus (wild type; WT), mus uten uttrykk av MUTYH (Mutyh-/-), mus uten uttrykk av OGG1 (Ogg1-/-), og mus uten uttrykk av både MUTYH og OGG1 (double knock out; DKO) ble utsatt for en uforutsigbar kronisk mild stressmodell for depresjon i kombinasjon med sosial isolasjon. De ulike musenes sårbarhet for stress ble målt ved fire adferdstester som vurderer angst- og depresjons-lignende adferder (elevated zero maze, open field, tail suspension, og Porsolt’s swim test). Stressmodellen induserte kjønnsspesifikke vektendringer hos dyrene, hvor hannmusene fra kontrollgruppen økte mer i vekt enn de stressede hannmusene, mens hunnmusene hadde samme vektøkning uavhengig av stressparadigmet. Kjønn hadde også innflytelse på bevegelse og mobilitet på tvers av flere adferdstester. De undersøkte DNA glykosylasene viste begrenset effekt på både adferd og molekylære aspekter. Dette kan skyldes høy individuell variasjon på tvers av alle dyrene. Denne studien viste at kjønn har en mer betydelig innflytelse på mottakelighet og utholdenhet for stress sammenlignet med DNA glykosylasene som ble undersøkt.

Common mental disorders such as depression and anxiety lead to substantial losses in health and functioning and have a significant role in poor health and disability worldwide. There is a higher prevalence of women affected by both disorders compared to men. Both depression and anxiety are multifactorial diseases and even though the etiology still is poorly understood, there exists a link between the disorders, psychological stress, dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) axis, and an increase of oxidative damage. DNA glycosylases OGG1 and MUTYH are important to repair oxidative DNA damage and have been suggested to play a role in the etiology of the disorders. The aim of this study was to evaluate how the loss of OGG1 and MUTYH in mice affect the susceptibility to stress. Therefore, an unpredictable chronic mild stress model of depression, incorporated with social isolation was applied to male and female wild type mice (WT), MUTYH deficient mice (Mutyh-/-), OGG1 deficient mice (Ogg1-/-), and MUTYH and OGG1 double deficient mice (DKO). Their stress vulnerability has been evaluated through elevated zero maze, open field, tail suspension, and Porsolt’s swim, four commonly used anxiety- and depressive-like behavioral tests. The stress model induced sex-specific changes in weight, where the control males gained more weight than the stressed males, while there was no difference in the female mice. Furthermore, sex had an influence over locomotion and mobility across multiple behavioral tests. The DNA glycosylases examined showed limited influence over behavioral and molecular aspects, but this could be due to high individual variability across all animals. In conclusion, this study found that sex exhibited a greater influence on stress susceptibility and resilience compared to the DNA glycosylases examined.