Modeling Sporadic Alzheimer’s Disease with Patient-Derived Cerebral Organoids

Abstract

Alzheimers sykdom (AD) er den ledende årsaken til demens på verdensbasis. Sykdommen karakteriseres av hukommelsestap på grunn av nevrodegenerasjon, amyloidplakk og nevrofibrillære floker. Den vanligste formen, sporadisk Alzheimers sykdom (sAD), er en multifaktoriell sykdom hvor genetikk, epigenetikk og miljø alle bidrar til sykdomsutvikling. Da det er en økende forekomst og ingen kur, er det et stort behov for en dypere forståelse av de underliggende mekanismene. Nye modell system som cerebrale organoider være viktige virkemidler for å tilrettelegge for dette. Formålet med denne studien er å etablere en prosedyre for å danne sAD-pasientspesifikke cerebrale organoider fra blodprøver for å gjenskape Alzheimers sykdomspatologi. Dette ble gjort gjennom å isolere perifere mononuclere celler fra blod og reprogrammere dem til induserte pluripotente stamceller. Disse stamcellene ble benyttet for å dyrke cerebrale organoider. Disse organoidene hadde både genuttrykk og morfologi lignende en utviklende hjerne, som vist i tidligere studier. Gjennom hemming av bone morphogenic protein signaliseringsveien, og reduksjon i antall celler ved oppstart ble det oppnådd en forbedret og konsistent nevral induksjon. Preliminære funn den sykeste pasient indikerer at de etablerte organoidene viser egenskaper typiske for Alzheimers som endring i neurodegenerering, tau fosforylering og gen uttrykk. Disse funnene tyder på at våre cerebrale organoider kan modellere pasientspesifikk Alzheimers sykdom fenotype.

Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia worldwide. It is characterized by loss of memory due to neurodegeneration, amyloid plaques, and neurofibrillary tangles. The most common form is sporadic AD (sAD), which is a multifactorial disease where genetics, epigenetics, and environment all contribute to disease development. With the number of cases rising and no current cure, there's a pressing need for a deeper understanding of the underlying mechanisms. New model systems like cerebral organoids could be an important tool to achieve this. In this study we aim to establish a pipeline for generating sAD patient-specific cerebral organoids from blood samples to recapitulate Alzheimer's disease pathology. We isolated peripheral blood mononuclear cells from patient blood and reprogrammed them into induced pluripotent stem cells. These stem cells were then cultured for three months to form cerebral organoids. These organoids exhibited both gene expression, and morphology resembling a developing fetal brain. Through inhibition of the bone morphogenic protein signaling pathway, and a reduction in initial cell number an improved and more consistent neural induction was archived. Examination of Alzheimer’s disease hallmarks revealed indications of patient specific changes in neurodegeneration, tau phosphorylation, and neuronal and glial gene expression. These findings suggest that cerebral organoids could model patient-specific Alzheimer's disease phenotypes.