| dc.description.abstract | Myelomatose, også kalt benmargskreft, er en kreftsykdom som oppstår ved ukontrollert vekst av antistoff-produserende plasmaceller i benmargen. Når plasmaceller deler seg ukontrollert utvikler de seg til kreftceller, eller myelomceller, og det produseres da store mengder identiske proteiner (antistoffer) som samler seg i blodet. Nivået av disse proteinene kan måles og brukes til diagnostisering og veiledning av behandling. Myelomatose fører til kliniske symptomer som anemi, benskjørhet, skjelettsmerter, økt kalsium i blodet, nyresvikt, og hyppige infeksjoner, og sistnevnte er en ledende årsak til død hos myelomatosepasienter. Gjennomsnittlig overlevelse hos myelomatosepasienter er 8 år, men store variasjoner forekommer. Genetiske endringer i kreftceller og andre variabler, for eksempel alder, har blitt assosiert med risiko og overlevelse. Man vet lite om hvordan miljøet i benmargen påvirker overlevelse og sykdomskontroll.
Det overordnede målet med dette arbeidet har vært å undersøke mikromiljøet i benmargen hos myelomatosepasienter, med fokus på immunceller og myelomceller. Spesifikt har vi prøvd å finne ut hvordan immunceller kan være involvert i sykdomskontroll og overlevelse ved å analysere sekvensielle benmargsprøver fra pasienter med lang og kort overlevelse, og prøvd å identifisere mulige biomarkører for overlevelse ved diagnose. Et delmål i arbeidet har også vært å studere uttrykk av proteiner på overflaten av ulike humane myelomcellelinjer, samt å se på hvordan dette korrelerer med RNA-ekspresjon i cellene for å undersøke myelomcellelinjer sin egnethet som modellsystem og veilede bruk av cellelinjer til forskning.
I den første artikkelen undersøkte vi mikromiljøet i benmargen til en pasient som levde med myelomatose i 20 år. Analyser med massecytometri og RNAsekvensering viste at mikromiljøet til denne pasienten var relativt stabilt frem til siste prøve før død. Der så vi at T-cellemiljøet endret seg, med en økning i regulatoriske T-celler og økning i monoklonale eller hyperekspanderte T-cellekloner. Myelomcellene hadde også økt proliferasjon, noe som tyder på at kreften vokste mer aggressivt på slutten av sykdommen. I den andre artikkelen utvidet vi denne studien ved å analysere sekvensielle benmargsprøver fra flere pasienter med lang og kort overlevelse med massecytometri og sekvensering av T-celle reseptorer. Mens T-cellemiljøet til pasienter med lang overlevelse viste stabilitet, så vi flere endringer hos pasienter med kort overlevelse, inkludert færre T-celler, økning i regulatorisk T-celler, reduksjon i naive CD8 T-celler, og et skifte mot mer aktiverte og utmattede CD8 T-celler. Vi fant også at høyere uttrykk av proteinet PD-1 ved diagnose korrelerte med kort overlevelse, som kan indikere PD-1 som en mulig biomarkør for å skille mellom pasienter med kort og lang overlevelse ved diagnose. PD-1 er et protein som finnes på T-celler, og når det aktiveres kan det føre til suppresjon av immunresponsen. Vi fant også at pasienter med kort overlevelse hadde et mer monoklonalt og mindre variert T-cellemiljø ved tilbakefall. I den tredje artikkelen studerte vi uttrykk av proteiner på overflaten av flere forskjellige humane myelomcellelinjer, og fant stor variasjon i uttrykk av både markører for myelomceller og proteiner som er brukt ved målrettet behandling av myelomatose. Dette understreker at humane myelomcellelinjer er heterogene, og at man bør gjøre en grundig vurdering når man velger hvilke cellelinjer man skal bruke ved forskning på myelomatose.
Sammenlagt kaster dette arbeidet nytt lys over mikromiljøet i benmargen hos myelomatosepasienter og hvordan dette kan relatere til overlevelse og sykdomskontroll. Om vi utvider kunnskapen vår rundt dette temaet enda mer kan dette i fremtiden hjelpe til med å forbedre nåværende behandling for myelomatose, og muligens gi opphav til nye behandlingsalternativer for myelomatosepasienter. | en_US |
