Multiple Myeloma: Cancer Cell Intrinsic- and Tumor Microenvironmental Factors

Abstract

Myelomatose (MM) er en hematologisk kreftsykdom som skyldes ukontrollert vekst av maligne plasmaceller i beinmargen. Myelomatose utvikler seg via to asymptomatiske forstadier: monoklonal gammopati av usikker betydning (MGUS) og ulmende myelomatose (SMM). Sykdomsprogresjon i myelomatose er avhengig av indre genetiske hendelser i myelomcellen som kan gi udødelighet, vekst og overlevelse, men også endringer i kreftens mikromiljø som kan støtte myelomcellene. Myelomatose er en heterogen kreftsykdom med komplekse genetiske endringer. Flere av disse genetiske endringene kan innvirke på uttrykket av mikroRNA (miRNA) i myelomcellene. Mange miRNA er funnet å være endret i både MGUS og MM pasienter. Disse miRNAene kan potensielt brukes som diagnostiske- og prognostiske biomarkører i myelomatose. Dette kan potensielt bistå i diagnosen av pasienter, samt ha betydning for hvilken type behandling pasienten bør tilbys. Myelomceller er kjent for å interagere med andre celletyper i beinmargen (beinceller, beinmargsadipocytter og immunceller) og endre dem til sin fordel. Dette gjør at myelomcellene får næringsstoffer og blir mindre overvåket av immunforsvaret. Immunceller har en viktig rolle i myelomatose, ettersom de er viktige for å holde sykdommen i sjakk. Ytre faktorer som fedme har vist seg å kunne endre cellekomposisjonen i beinmargen, og kan derfor potensielt bidra i sykdomsprogresjonen. Hovedmålet med denne avhandlingen var å studere faktorer som kan påvirke sykdomsprogresjon og som kan ha en prognostisk verdi i myelomatose. Genetikken til primære myelomceller fra pasienter ble undersøkt ved hjelp av sRNA- og mRNA-sekvensering for å finne nye miRNA-mRNA interaksjoner med funksjonell verdi i sykdomsprogresjonen av myelomatose. sRNA i primære myelomceller ble også sammenlignet med kliniske data for overlevelse for å finne nye prognostiske markører i myelomatose. Ettersom beinceller er en viktig del av mikromiljøet i myelomatose, ble det utviklet en metode for å gjøre osteoklastforskning mer effektivt og pålitelig. Til slutt, ble effekten av diet-indusert fedme på cellekomposisjonen i beinmargen undersøkt i en musemodell for myelomatose. De viktigste funnene var at utrykket av et bestemt miRNA, miR-105-5p, kan gi nyttig informasjon om forventet levetid til pasienter med myelomatose, og at pasienter med fedme kan være disponert for redusert immunovervåkning. Flere studier må til for å undersøke om pasienter med høyt utrykk av miR-105-5p bør få en spesialtilpasset behandling, og om overvektige pasienter med myelomatose responderer dårligere på behandlingsformer som baserer seg på et funksjonelt immunforsvar.