| dc.description.abstract | Kliniske aspekter ved translasjonsforskning på magekreft og utvikling av nye behandlinger
Bakgrunn/mål: Medisinsk translasjonsforskning er en toveis prosess for å redusere avstanden fra laboratoriet til sykesengen ved å fremskynde ny vitenskapelig erkjennelse som grunnlag for nye behandlinger til nytte både for pasient og samfunn. Translasjonsforskning inneholder både kliniske aspekter og laboratorieforskning. I historiske perspektiver har magekreft (Gastrisk adenocarcinoma, GA) vært et utmerket eksempel på translasjonsforskning. GA er en heterogen sykdom, både genetisk og fenotypisk, som utvikler seg via forskjellige veier for karsinogenese. Det er fremdeles kunnskapsgap, spesielt for betydning av innervasjon og metabolsk omprogrammering ved utvikling av adenocarcinom i magesekken, noe som igjen kan føre til nye behandlinger og forebygging av kreft i magesekken, både medikamentelt og kirurgisk. Denne avhandlingen er basert på fire originale artikler (I-IV) med det primære målet å bygge bro over kunnskapsgapet mellom «sengen» (klinikk) og «benken» (laboratorium), og spesifikt å gi vitenskapelige kliniske og eksperimentelle bidrag til strategier for behandling av GA.
Materiale og Metoder: Fire kohorter på 180 pasienter og 8 datasett med 763 GA-pasienter og 948 mus ble inkludert i artikler I-IV. Alle individuelle studier er godkjent av Regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk Midt-Norge, Statens legemiddelverk og Mattilsynet, og utført i henhold til retningslinjene for god klinisk praksis. Kohortstudier, kliniske studier fase IIa, prekliniske studier, in vivo, in vitro og in silico eksperimenter ble brukt. Transkriptomikk og metabolomikk i kombinasjon med bioinformatikk og beregningsbasert legemiddel-mål interaksjonsprediksjon og benyttelse av medikamenter til annet formål enn opprinnelig indikasjonsområde for behandling.
Resultater: Alle resultater presenteres i artikkel I-III er publisert med åpen tilgang og artikkel IV er innsendt til vurdering for publisering. Denne avhandlingen indikerte at vagotomi reduserte risikoen for stumpcancer etter distal ventrikkelreseksjon og at det er mulig årsakssammenheng mellom innervasjon og GA tumorigenese der visse signalveier, spesielt hyperaktivitet av Wnt-signalering, var involvert. Det var korrelasjon mellom menneskelig GA og en muse GA-modell når det gjelder signalveier generelt og metabolsk genekspresjonsprofil spesielt, noe som tyder på at musemodellen for menneskelig GA og GA sc-atlas for muse GA er relevant. Klinisk brukte kirurgiske metoder og legemidler ble funnet å være effektive for behandling av GA. Det inkluderte selektiv vagotomi, injeksjon av Botox i tumorområdene og legemidler som RAD001 (også kjent som Everolimus), CPI-613 (devimistat) og ivermectin. I tillegg ble biomarkørnettverk for gastrisk intestinal metaplasi (GIM) for GA-tumorigenese etablert.
Konklusjoner: Translasjonsforskning i avhandlingen gir vitenskaplige bidrag til forståelsen av de molekylære mekanismene for sammenhengen mellom tumorigenese og neural innervasjon og for identifisering av molekylære biomarkører for utvikling av nye behandlinger for GA og GIM. Spesielt bidrar vagal innervasjon til gastrisk tumorigenese via M3-reseptormediert Wnt-signalering i stamcellene, og denervering kan representere en mulig strategi for tumorkontroll kontroll ved GA. Vagotomi og metabolske inhibitorer av den metabolske omprogrammeringen i GA, og intratumoral injeksjon av Botox med systemisk administrering av everolimus og CPI-613 kan være en potensiell terapi for GA. Ivermectin er en lovende medikamentell kandidat for behandling av GA. Samlet har resultatene av denne avhandlingen bidratt til å bygge bro over kunnskapsgapet mellom klinikk og laboratorium og derved også bidratt til grunnlaget for dagens kliniske praksis for GA. | en_US |
