| dc.description.abstract | Høygradige nevroendokrine neoplasmer i fordøyelsessystemet. Innvirkninger av genforandringer på behandlingseffekt og overlevelse.
Høygradige nevroendokrine neoplasmer (HG-NEN) utgående fra fordøyelsessystemet er en kreft sykdom med aggressiv oppførsel. De har høy vekstrate, definert av Ki-67 > 20% og de fleste har spredning av sykdommen når kreftsykdommen oppdages. Livsforlengende cellegiftbehandling, overført fra behandlingsprinsipper for småcellet lungekreft, har begrenset effekt og prognosen er dårlig. HG-NEN består av to grupper: høyt differensierte nevroendokrine tumores (NET) G3 og lavt differensierte nevroendokrine karsinom (NEC). NEC kan videre deles i to grupper basert på celletype: småcella og ikkesmåcella. NET G3 og NEC har ulik aggresivitetsgrad og ulik effekt av tradisjonell cellegiftbehandling. Å skille disse gruppene fra hverandre er viktig, men dette kan tidvis være utfordrende. Målet med denne doktorgraden var å øke kunnskapen om NET G3 og NEC med håp om å finne faktorer som kan bidra til mer treffsikker kreftbehandling for dermed å øke overlevelsen for disse pasientene.
Da det kan være utfordrende å skille NET G3 fra NEC, søkte vi i artikkel I å finne reproduserbare pålitelige morfologiske kriterier for denne delingen. Vi foreslo seks slike kriterier. Ved å bruke disse kriteriene på de inkluderte 196 pasientene, fant vi høyere respons av cellegiftbehandlingen for NEC, men lengre overlevelse for NET G3. Blant NEC hadde de med Ki-67 ≥ 55%, altså antatt mer aggressive, best respons på behandlingen. I våre data hadde så mange som 28% av pasientene ingen effekt av cellegiftbehandling og opplevde sykdomsutvikling få måneder etter oppstart. Tykktarms NEC hadde lavere respons på cellegiftbehandling sammenlignet med NEC fra andre fordøyelsesorganer. Vi fant at å gi etablert førstelinje-behandling med cellegift virket fornuftig for NEC med høy Ki-67, mens for de med lavere Ki-67 (< 55%) og for NET G3 foreslo vi at andre alternativer bør utforskes.
Genetiske forandringer i kreftceller bidrar til kreftutvikling. Mot noen slike forandringer, mutasjoner, finnes det målrettet behandling som kan bidra til å bremse utviklingen. I artikkel II kartla vi det genetiske landskapet til 182 HG-NEN fra fordøyelsessystemet. Vi fant klare forskjeller mellom NEC og tidligere studieresultater fra lungekreft, og stilte spørsmål ved overførbarheten av livsforlengende cellegiftbehandling mellom de to. Vi fant videre forskjeller i genetiske forandringer i de to undergruppene av NEC, småcella og ikke-småcella, noe som understøtter at inndeling av NEC basert på celletype er viktig. Vi fant også klare forskjeller mellom NET G3 og NEC, og fant en kombinasjon av ni gener som kan brukes til å skille NET G3 fra NEC. Vi fant en høy frekvens av genetiske forandringer blant NEC som kan være potensielle mål for fremtidig målrettet behandling.
I artikkel III så vi på to spesifikke typer genetiske forandringer, KRAS- og BRAF-mutasjon, i en gruppe på 83 norske HG-NEN pasienter. Vi fant en svært høy forekomst av BRAF-mutasjon hos de med tykktarms NEC. Effekten av cellegift i denne gruppen var dårlig, og mange opplevde rask sykdomsutvikling tross behandling. I våre data hadde BRAF mutasjon ingen innvirkning på levetid, noe som var overraskende da dette er vanlig ved tradisjonell tykktarmskreft (adenokarsinom). Dette understøtter at tykktarms NEC er en egen type kreft, forskjellig fra adenokarsinom.
I artikkel IV koblet vi genetiske forandringer hos 229 pasienter med HG-NEN mot klinisk informasjon fra det nordiske NEN registeret. Vi fant at TP53-mutasjon var veldig vanlig blant NEC fra fordøyelsessystemet, og at denne mutasjonen predikerte lavere respons av cellegiftbehandling. Ingen av våre pasienter med BRAFmutasjon hadde respons av etablert cellegiftbehandling. BRAF mutasjon kan muligens være en årsak til den dårlige effekten av cellegiftbehandling for tykktarms NEC. Effekt av genetiske forandringer på overlevelse fant vi først når vi delte NEC basert på celletype (småcella vs ikke-småcella). Dette understøtter at inndeling av celletype for NEC er viktig.
Oppsummert har vi foreslått nye diagnostiske kriterier for å skille NET G3 fra NEC, og om dette er vanskelig morfologisk, kan en kombinasjon av ni gener bidra. Inndeling i NET G3 og NEC er vesentlig, da de har ulik effekt av cellegiftbehandling og har forskjellig prognose. For NEC synes både opprinnelsessted og celletype å være viktig. Mange pasienter hadde rask sykdomsutvikling tross cellegiftbehandling, og det er viktig å finne andre behandlingsalternativer for disse. Vi fant flere genfeil blant HG-NEN i fordøyelsessystemet, noen av disse kan potensielt være mål for målrettet behandling. Mer forskning er nødvendig for å vurdere om slik behandling er et alternativ for utvalgte fremtidige pasienter. | en_US |
