Maintenance pemetrexed therapy in advanced non-smallcell lung cancer

Abstract

Lung cancer is the most common cancer world-wide, the third most common in Norway after colonand breast cancer, but the most common cause of cancer-related deaths both globally and nationally (1, 2). In 2021, 3499 new cases were diagnosed in Norway and in 2020, 2168 patients died (3). Lung cancer is divided into two main groups; small cell lung cancer (SCLC) which makes up about 15% of all cases, and non-small cell lung cancer (NSCLC) which makes up the rest. About 40% of all newly discovered cases of lung cancer have metastatic disease which has traditionally been considered as an incurable situation. Four courses of platinum-based chemotherapy have been standard for patients with advanced NSCLC. Immediate maintenance pemetrexed afterwards has been suggested to improve survival among patients with non-squamous NSCLC. This doctoral thesis is based on a national study where the aim was to examine if immediate maintenance pemetrexed after the platinum-based chemotherapy, improves survival compared with observation and starting pemetrexed when progression was detected. The study was preliminary closed when immunotherapy was introduced and became the drug of choice to our patients, but our results underpin that immediate maintenance pemetrexed is more effective than treatment at progression. When recommending treatment, emphasis is placed on the type of cancer (including subgroups), cancer stage, and the patient’s performance status. However, there is a great variation in treatment effect. Some patients do not benefit from the treatment, which means they often experience unnecessary side effects. Therefore, there is a need for more knowledge about the patient’s prognosis, how to adapt the treatment and treatment intensity, best for the individual patient. Cancer, and lung cancer specifically, is often associated with inflammation. Studies show that by measuring simple blood tests (albumin and CRP) summarized in a score called the Glasgow Prognostic Score (GPS,) you can get prognostic information about the patient. However, little research has been done on how GPS develops over time and in response to cancer treatment. We found that GPS measured after the initial four chemotherapy coursers had a greater prognostic value than GPS measured before treatment started. Studies have showed that physical function is associated to the patient’s prognosis. In our study we wanted to examine if three simple methods measuring the physical function, could be useful identifying patients who have such a poor prognosis that they are unlikely to benefit from chemotherapy. Surprisingly, we found that only patient-reported, but not measured, physical function was a prognostic factor. In summary, this thesis underpins the benefit from immediate maintenance pemetrexed for patients with advanced non-squamous NSCLC. Measuring GPS during treatment is easy and can provide important prognostic information. Simple measures of physical function alone do not have such a clinical value.

Norsk sammendrag Lungekreft er den vanligste kreftformen i verden og den tredje vanligste i Norge etter tarm- og brystkreft, men det er den kreftsykdommen som tar flest liv både globalt og nasjonalt (1, 2). I 2021 ble det diagnostisert 3499 nye tilfeller i Norge og i 2020 døde 2168 pasienter (3). Lungekreft deles inn i to hovedgrupper; småcellet lungekreft (SCLC) som utgjør omtrent 15% av alle tilfellene, og ikkesmåcellet lungekreft (NSCLC) som utgjør resten. Om lag 40% av alle nyoppdagede tilfeller av lungekreft har sykdom med spredning som tradisjonelt har vært vurdert som uhelbredelig. Fire kurer platinumbasert cellegift har vært standard behandling for pasienter med uhelbredelig NSCLC. Påfølgende vedlikeholdsbehandling med cellegiften pemetrexed har vært foreslått for å øke overlevelsen for pasienter som ikke har plateepitelkarsinom. I dette doktorgradsarbeidet undersøkte vi om umiddelbar oppstart av vedlikeholdsbehandling med pemetrexed etter den platinumbaserte cellegiftbehandlingen, forlenger overlevelsen sammenlignet med observasjon og oppstart av pemetrexed først når tilbakefall påvises. Underveis i studieperioden ble immunterapi tilgjengelig for denne pasientgruppen som medførte at inklusjonen gikk ned og vi fikk færre deltagere enn vi hadde planlagt. Våre resultater indikerer likevel at vedlikeholdsbehandling med pemetrexed er godt tolerert og resulterer i litt bedre sykdomskontroll enn å starte pemetrexed ved progresjon. Når det gis anbefaling om behandling, vektlegges hovedsakelig krefttype (inkl. evt. undergruppe) og utbredelse, i tillegg til pasientens allmenntilstand. Imidlertid ser vi at det er stor variasjon i behandlingseffekt mellom pasienter. Noen har ikke nytte av behandlingen, som igjen betyr at de ofte opplever unødvendige bivirkninger. Det er derfor stort behov for mer kunnskap om pasienters prognose, og hvordan man best kan tilpasse behandling og behandlingsintensitet til den enkelte pasient. Kreft, og spesielt lungekreft, er ofte assosiert med inflammasjon (betennelse). Studier viser at ved å ta enkle blodprøver (CRP og albumin) og summere de i en score kalt Glasgow Prognostic Score (GPS), kan vi få et mål på prognosen til pasienten. Hvordan GPS utvikler seg over tid og i relasjon til respons på kreftbehandling, er lite undersøkt. Vi fant at GPS målt etter de innledende fire cellegiftkurene ga mer informasjon om prognose enn GPS målt før behandlingen startet. Studier har vist at fysisk funksjonsnivå kan gi informasjon om prognose. I vår studie ønsket vi å se om tre enkle og ulike mål på fysisk funksjon kan være til nytte når man skal forsøke å identifisere pasienter som har så dårlig prognose at de sannsynligvis ikke har nytte av cellegiftbehandling. Vi fant at pasientrapportert fysisk funksjon ga informasjon om prognose, mens objektive undersøkelser utført på sykehuset, ikke ga det. Oppsummert understøtter denne doktorgradsavhandlingen nytten av umiddelbar vedlikeholdsbehandling med pemetrexed for pasienter med uhelbredelig ikke-plateepitel NSCLC. I tillegg har vi vist at det å måle GPS underveis i behandlingen er enkelt og kan gi viktig informasjon om videre prognose, mens enkle tester på fysisk funksjon alene ikke har en slik nytte.