Antiviral Drug Combinations for Viral Infection Treatment

Abstract

Enterovirus, som er en del av Picornaviridae-familien, er ansvarlig for et bredt spekter av sykdommer som varierer fra asymptomatiske til dødelige, inkludert utslett, lammelse, hjernehinnebetennelse, poliomyelitt, forkjølelse, hepatitt A og fot-og munnsykdom. På tidspunktet denne avhandlingen ble skrevet, hadde det ikke blitt funnet noen spesifikke behandlinger for enterovirusinfeksjoner, noe som understreker et hull som må fylles. AntiViralDualCombi-databasen (AVDC) inneholder informasjoner om kombinasjon av legemidler, utvidet fra opprinnelig 758 til 980 kombinasjoner. Det ble observert at virus-virus rettet og host-virus rettet medikamentkombinasjoner viste positive effekter, noe som antyder potensialet for nye behandlingsstrategier.

Nye bredspektrede antivirale midler (BSA-er) ble identifisert og testet i kombinasjon mot echovirus-1 i menneskelige adenokarsinom alveolære basale epitel A549-celler. Legemidlene som ble brukt i denne testen inkluderte vapendavir, vemurafenib, pleconaril, rupintrivir, remdesivir, enviroxime, dipyridamol, sangivamycin, emetin, cycloheximid, anisomycin og IMP-1088. Totalt ble 65 kombinasjoner testet, og resultatene viste at pleconaril kombinert med anisomycin eller cycloheximid hadde de høyeste synergipoengene. Tre kombinasjoner viste antagonistiske effekter: pleconaril eller remdesivir pluss vapendavir og enviroxime pluss vemurafenib. Imidlertid ble det også identifisert en rekke andre synergistiske og additive kombinasjoner.

Å kombinere legemidler kan være mer effektivt for å forhindre virusinfeksjoner enn å bruke et enkelt legemiddel og kan gjøres med lavere doser. Denne tilnærmingen kan også redusere bivirkninger når den testes på dyr og mennesker, noe som gjør det til en lovende strategi for behandling av EV1 og andre enterovirusinfeksjoner. Identifiseringen av disse nye kombinasjonene, sammen med utvidelsen av AVDC-databasen, gir et solid grunnlag for videre forskning på behandlinger for enterovirus. Videre testing i prekliniske og kliniske studier er nødvendig for å fullt ut vurdere potensialet til disse lovende legemiddelkombinasjonene og bidra til bedre beredskap og respons på fremtidige virusutbrudd.

Enteroviruses, part of the Picornaviridae family, are responsible for a broad range of diseases ranging from asymptomatic to fatal, including rashes, paralysis, meningitis, poliomyelitis, the common cold, hepatitis A, and foot-and-mouth disease. At the time of writing this thesis, no specific treatments for enterovirus infections had been found, highlighting a gap that needs to be addressed. The AntiViralDualCombi database (AVDC), containing drug combinations, was expanded from an initial 758 to 980 combinations. It was observed that virus-virus target and host-virus target drug combinations predominantly exhibited positive effects, suggesting the potential for novel treatment strategies.

New broad-spectrum antivirals (BSAs) were identified and tested in combination against echovirus-1 in human adenocarcinoma alveolar basal epithelial A549 cells. The drugs utilized in this thesis included vapendavir, vemurafenib, pleconaril, rupintrivir, remdesivir, enviroxime, dipyridamole, sangivamycin, emetine, cycloheximide, anisomycin, and IMP-1088. In total, 65 combinations were tested, and the results revealed that pleconaril combined with anisomycin or cycloheximide exhibited the highest synergy scores. Three combinations showed antagonistic effects: pleconaril or remdesivir plus vapendavir and enviroxime plus vemurafenib. Nevertheless, many other synergistic and additive combinations were also identified.

Combining drugs can be more effective at preventing virus infections than using a single drug and can be done with lower doses. This approach can also reduce side effects when tested in animals and humans, making it a promising strategy for treating EV1 and other enterovirus infections. The identification of these novel combinations, along with the expansion of the AVDC database, provides a solid foundation for further research into effective treatments for enteroviruses. Further testing in preclinical and clinical trials is needed to fully evaluate the potential of these promising drug combinations and contribute to better preparedness and response to future viral outbreaks.