Drug Combinations for Treatment of Emerging and Re-emerging Viral Infections

Abstract

Den pågående SARS-CoV-2 pandemien er kun en av mange virale trusler som viser at det er behov for redskap for å bekjempe kommende og gjenkommende virusinfeksjoner. Bruken av antivirale legemidler er bevist behandlingsmetode som har vært første forsvarslinje når nye virus oppstår, men antivirale legemidler kan også bli enda mer effektive når de kombineres i synergistiske antivirale legemiddel kombinasjoner (AVC). Synergistiske AVC har høyere potens enn individuell legemiddelterapi, og har i tillegg fordelen med å være mer resistent mot virusmutasjoner. Utviklingen av antivirale legemidler går derimot saktere ettersom det blir vanskeligere å oppdage nye legemidler, og det er i tillegg en prosess med høye kostnader som også krever en del tid. Utforskningen av legemidlers sekundærbruk, og fortrinnsvis legemidler i AVCer, bør derfor prioriteres for å kutte kostnader og tiden det tar for legemiddelet godkjennes, som er fordel i møte med nye patogener. Å forutse synergistiske AVCer basert på tidligere forsøk vil tillegg legge til rette for nye AVC oppdagelser, men for å gjøre dette er det behov for en database der disse dataene kan hentes. For øyeblikket er AntiviralCombi den eneste databasen som inneholder testede AVCer, men oppføringene dens trenger raffinering om de skal benyttes. Det er derfor et behov for konstruksjonen av ny AVC-database om forutsigelser av AVCer skal være mulig.

I denne oppgaven lagde jeg en ny database kalt AntiviralDualCombi (AVDC) som inneholder informasjon om tidligere testet to-legemiddel AVCer, der databasen ble laget basert på AntiviralCombi og ekstra litteratursøk. Min nye AVDC database inkluderer 758 to-legemiddel ALK oppføringer, delt videre inn i 533 distinkte AVCer, 337 distinkte antivirale legemidler, og 52 distinkte virus. AVDC ble her brukt alene eller sammen med DrugVirus, en database om 255 bredt spektrum antivirale legemidler (BSA), for å undersøke potensielle fordelaktige AVC egenskaper med varmekart og statistiske tester. Flere fordelaktige egenskaper ble funnet, men de må bekreftes in vitro. Flere hundre BSA inneholdende kombinasjoner (BCC) ble også oppdaget, der de også ble opplastet i DrugVirus-databasen i en ny oppdatering. Til slutt deltok jeg i utviklingen i en matematisk modell for å forutsi synergistiske BCCer, der AVDC ble brukt som referanse.

The ongoing SARS-CoV-2 pandemic is just one of many recent viral pathogens that demonstrates the need for new tools to combat emerging and re-emerging viral infections. The use of antiviral drugs is a proven treatment option that has been used as first line of defence when new viruses emerge, but antiviral drugs can be even more effective when they are administered in synergistic antiviral drug combinations (AVCs). Synergistic AVCs show higher potencies compared to monotherapies, and additionally also have the benefit of increased resistance to viral mutations. Antiviral drug development is however slowing down due to the increased difficulty of discovering new drugs, and it is also a high cost and time-consuming process. Exploration of drug repurposing, and preferentially drugs in AVCs, should therefore be prioritized to cut costs and for more rapid drug approval, which would be beneficial when faced with new viral pathogens. Predictions of synergistic AVCs based on previous experiments and clinical trials would additionally allow for more targeted approaches for AVC discoveries. But to do so require knowledge of which drug traits synergizes well together, which in turn also require a database were such data can be found. Currently the AntiviralCombi database is the only database for previously tested AVCs, but it needs refinement if it is to be used for analysis. The development of a new and refined database for AVCs are therefore needed and would provide a foundation for future AVC predictions.

In this thesis I created a new database with information on previously tested two-drug AVCs in a new and standardized database, named AntiviralDualCombi (AVDC). It was created by using and standardizing the AntiviralCombi database, plus additional literature searches. AVDC features 758 two-drug AVC entries, split into 533 distinct AVCs, 337 distinct antiviral drugs, and 52 distinct viruses. AVDC was here used alone or together with DrugVirus, a database with 255 broad-spectrum antivirals (BSAs), to investigate potential beneficial AVC traits by heatmaps and statistical tests. Several beneficial and adverse traits were found, but they need to be confirmed in vitro. Hundreds of BSA-containing combinations (BCCs) were also discovered, and the BCCs were also added to DrugVirus in an update to the database. Finally, I participated in the development of a mathematical model for BCC predictions with my research group, where BCCs in AVDC were used as a point of reference.