Perinatal asphyxia in a global perspective: How can we improve outcomes?

Abstract

Norsk sammendrag Fødselsasfyksi er en tilstand der mangelfull gassutveksling og/eller blodstrøm fører til oksygenmangel til fosteret i tiden omkring fødsel. Dette kan påvirke alle organer, men skade på hjernen, hypoksisk iskemisk encefalopati (HIE), er den mest fryktede komplikasjonen på grunn av dens alvorlige konsekvenser. Fødselsasfyksi er den viktigste årsaken til varig hjerneskade hos terminfødte barn og omkring 1 million nyfødte dør og 1.2 millioner barn overlever med funksjonshemning som følge av denne tilstanden hvert år. Forekomsten av fødselsasfyksi og HIE er viktige indikatorer på mødre- og nyfødthelse, men det er vanskelig å sammenlikne forekomsten mellom studier og land fordi ulike definisjoner brukes. Nedkjøling til en kjernetemperatur på 33-34°C i 3 døgn, igangsatt innen 6 timer etter fødsel, reduserer forekomsten av død og alvorlige utviklingsforstyrrelser blant barn med moderat til alvorlig HIE i høyinntektsland. Studier fra lav- og middelinntektsland, der >95% av dødsfall forårsaket av asfyksi og HIE forekommer, har ikke kunnet reprodusere den positive effekten av denne behandlingen. Det er derfor stor usikkerhet rundt hvorvidt kjølebehandling bør anbefales til nyfødte med HIE i lav- og middelinntektsland. Dette doktorgradsarbeidet har som hovedformål å bedre utkommet til barn med fødselsasfyksi i et globalt perspektiv. Arbeidet består av en behandlingsstudie av kjølebehandling ved et sykehus i India og en retrospektiv, populasjonsbasert observasjonsstudie på forekomst og utkomme etter fødselsasfyksi i Sør-Trøndelag. Den første studien var en randomisert kontrollert studie ved Christian Medical College i Vellore i Sør-India der 25 barn fikk kjølebehandling og 25 barn fikk standard støttebehandling med normal kroppstemperatur. Kjølebehandlingen ble gjennomført ved hjelp av en billig, lokalt utviklet kjølemadrass. Det primære endepunktet i studien var tegn til hjerneskade på MR tatt ved 5 dagers alder. Vi fant at de kjølte barna hadde mindre hjerneskade enn de som fikk standard behandling målt med ulike MR metoder. De kjølte barna hadde også lavere forekomst av død eller utviklingsforstyrrelse ved 18 måneders alder. Konklusjonen på studien var at kjølebehandling var trygg og effektiv på det aktuelle sykehuset, men at det trengs mer forskning på hvilket nivå av støttebehandling som er nødvendig. Vi undersøkte også hvor godt MR og analyse av barnets spontanbevegelser ved 3 måneders alder (General Movements Assessment / GMA) kunne forutsi hvilke barn som fikk en utviklingsforstyrrelse, og vi fant at begge disse undersøkelsene var gode. GMA er en enkel undersøkelse som gjøres ved å ta en kort videofilm av barnet. Det kan derfor med enkle grep innføres i en lavressurssetting der MR ikke er tilgjengelig for å plukke ut de barna som trenger videre oppfølging. I Norge mangler nyere studier over forekomst og effekt av innføring av kjølebehandling. I den andre studien undersøkte vi derfor forekomst av og utkomme etter fødselsasfyksi og HIE i Sør-Trøndelag i en 9-års periode før og etter innføring av kjølebehandling i juni 2007. Vi inkluderte alle barn som ble innlagt med fødselsasfyksi ved nyfødtavdelingen, St. Olavs hospital, fra 2003-2011. Med detaljert gjennomgang av medisinske journaler og data fra Norsk kvalitets- og oppfølgingsregister for cerebral parese (NorCP) undersøkte vi om det har vært endringer i innleggelsespraksis til nyfødtavdelingen etter 2007, i hvor stor grad kjølebehandling har vært benyttet til de barna som oppfyller internasjonale behandlingskriterier og hvor stor andel av barna som døde eller utviklet CP. Resultatene viste at forekomsten av HIE økte etter innføringen av kjølebehandling til tross for lik innleggelsesrate for fødselsasfyksi. Dette mener vi kan skyldes økt oppmerksomhet for nevrologiske symptomer og tegn. I tillegg fant vi at en tredjedel av de nyfødte med moderat til alvorlig HIE ikke ble kjølebehandlet fordi de ikke ble identifisert før etter 6 timers alder. Disse barna hadde høyere forekomst av død eller CP ved 9-10 års alder sammenliknet med barna som fikk kjølebehandling. Basert på disse funnene anbefaler vi at det gjøres mer forskning på hvordan helsepersonell tidlig kan fange opp de barna som kan ha nytte av kjølebehandling. Det er også behov for mer kunnskap om hvilke kriterier som på en objektiv og enkel måte kan brukes til å plukke ut de rette pasientene til denne effektive, men også intensivkrevende behandlingen.

English summary Perinatal asphyxia is a condition characterised by reduced blood- and/or oxygen supply to the foetus around the time of birth. It can affect all organs, but an injury to the brain is the most feared complication due to its irreversible nature and devastating consequences. The disturbed brain function caused by perinatal asphyxia is the condition called hypoxicischaemic encephalopathy (HIE). Perinatal asphyxia and HIE continue to be the leading cause of permanent brain injury in term-born infants, and it is estimated that around 1 million infants die and 1.2 million infants survive with disability every year. The incidence of perinatal asphyxia and HIE are important indicators of maternal and newborn health, however, as definitions vary between studies, it is challenging to compare temporal and geographical trends. Therapeutic hypothermia or cooling to a core body temperature of 33-34°C for 72 hours started within 6 hours after birth, reduces the combined outcome of death and severe disability (including cerebral palsy (CP)) in infants with moderate or severe HIE in highincome countries. Studies from low- and middle-income countries, where more than 95% of deaths caused by perinatal asphyxia and HIE occur, have failed to reproduce the same positive effect of this treatment. It is, therefore, still a knowledge gap on whether cooling should be recommended for newborns in low-and middle-income countries. The overall aim of this PhD thesis was to improve outcomes for infants exposed to perinatal asphyxia and HIE in high- as well as in low- and middle-income countries. The PhD project consists of one intervention study of therapeutic hypothermia at a hospital in India and one retrospective, population-based observational study on incidence and outcome after perinatal asphyxia in the county of Sør-Trøndelag in Norway. The first study was a randomised controlled trial at the Christian Medical College in Vellore in south India where 25 infants received hypothermia and 25 infants received standard care with normothermia. Hypothermia was induced by a locally developed, low-cost cooling device. The primary outcome was brain injury on MRI at five days of life. We found that cooled infants had less brain injury on MRI compared to non-cooled infants. The cooled infants also had a lower occurrence of death or disability at 18 months of age. We concluded that therapeutic hypothermia is neuroprotective and safe when provided in this hospital, but more research is needed to identify the adequate level of supportive care during cooling. We also explored how well MRI and analyses of the infants’ spontaneous movements at 3 months of age (General Movements Assessment / GMA) could predict developmental disorders at 18 months of age, and we found that both these assessments were good. GMA is a simple assessment based on a short video film of the infant. It can, therefore, be implemented in a low-resource setting where MRI is not available to select the correct infants for further follow-up. There are no recent studies on the incidence of perinatal asphyxia and HIE in Norway, and no studies investigating the effect of the implementation of therapeutic hypothermia in clinical practice. In the second study, we explored the incidence and outcomes after perinatal asphyxia and HIE in Sør-Trøndelag, Norway, in a 9-years period before and after the implementation of therapeutic hypothermia in June 2007. We included all infants admitted for neonatal care due to perinatal asphyxia to the neonatal intensive unit at St. Olavs Hospital between 2003 and 2011. Based on a detailed review of medical records and data from the Norwegian Quality and Surveillance Register for Cerebral Palsy (NorCP) we explored whether admission rates to neonatal care due to perinatal asphyxia and HIE changed after 2007, whether the infants receiving cooling met the international treatment criteria and the occurrence of death and CP in this group. We found that the incidence of HIE increased after the implementation of therapeutic hypothermia, despite similar rates of admission for perinatal asphyxia. This is possibly explained by increased attention to neurological symptoms and signs. We also found that one-third of the infants with moderate to severe HIE were not offered cooling, mainly due to delayed identification after 6 hours of life. These children had a higher occurrence of death or CP at 9-10 years of age compared to the cooled infants. We hope that this knowledge will help direct research on how health personnel can improve the early diagnosis of HIE. There is also a need for research on more objective and simple criteria to select the correct infants for cooling, which is an effective, but also intensive care demanding treatment.