Relative Survival and Second Cancer Risk after Diagnosis of Testicular Germ Cell Tumor

Abstract

Norsk sammendrag Testikkelkreft (TC) er den vanligste kreftformen blant yngre menn, med omtrent 300 årlige tilfeller i Norge. Nesten alle TC-tilfeller er testikulære germinalcellesvulster, som igjen inndeles i seminomer og nonseminomer. En viktig del av behandlingen er å fjerne den affiserte testikkelen, men de aller fleste blir kurert også hvis sykdommen har spredt seg til andre deler av kroppen. Hovedårsaken er cellegiften cisplatin, som har vært i bruk siden slutten av 70-tallet. Imidlertid har TC-overlevere økt risiko for å utvikle alvorlige tilstander som ny kreftsykdom (sekundær kreft, SC) og hjerte- karsykdom. Disse tilstandene kan oppstå flere tiår etter TCdiagnosen, og bidra til redusert overlevelse sammenlignet med normalbefolkningen (relativ overlevelse, RS). Hovedgrunnen er trolig senvirkninger av cellegift- og/eller strålebehandling, noe man derfor prøver å ta hensyn til i behandlingen. Før våre studier fantes det ikke RS-data for TC-overlevere fulgt lenger enn 20 år etter diagnosen. Det fantes heller ikke studier på SC-risiko basert på fullstendig informasjon om hvilken TCbehandling hver enkelt pasient fikk. Målene med denne avhandlingen var å undersøke RS og årsaker til overdødelighet blant ca. 9000 TC-pasienter diagnostisert i Norge mellom 1953 og 2015, også mer enn 20 år etter diagnosen (studie I og II). Et annet mål var å analysere SC-risiko blant 5600 ettårsoverlevere av TC diagnostisert i Norge mellom 1980 og 2009, basert på fullstendig behandlingsinformasjon (studie III). I studie I og II fant vi at selv om RS var betydelig høyere blant de som fikk TC-diagnosen etter 1979, fortsatte RS å falle også etter mer enn 15-30 års oppfølging. Det største fallet ble sett blant dem behandlet for seminom. Mens TC i seg selv var hovedårsak til redusert RS de første fem årene etter diagnosen, ble SC gradvis den viktigste årsaken etter denne perioden. Godartede magetarmsykdommer var en annen viktig årsak til overdødelighet, mens hjerte- karsykdom til sammenligning var av mindre betydning. Pasienter som fikk TC-diagnosen i 1990 eller senere hadde høyest RS, men hadde fortsatt overdødelighet av flere tilstander som noen former for SC, selvmord og infeksjoner. I studie III fant vi at overlevere av TC hadde økt risiko for SC etter visse former for cellegift og/eller strålebehandling. Imidlertid fant vi også noe økt risiko for SC blant dem som kun hadde blitt behandlet med kirurgi. Dette tyder på at faktorer som ikke skyldes behandlingen, som for eksempel genetiske årsaker, kan bidra til økt SC-risiko blant TC-pasienter og overlevere. Basert på funnene i denne avhandlingen bør TC-overlevere og deres leger være oppmerksomme på livslang økt risiko og dødelighet av flere tilstander etter en TC-diagnose. Dette bør føre til tettere livstidsoppfølging og en lavere terskel for utredning, spesielt hvis cellegift eller strålebehandling var del av behandlingen. Det bør også forskes mer for å redusere negative effekter av TCbehandlingen, uten å redusere den utmerkede sannsynligheten for å bli kurert.

Summary in English Testicular cancer (TC) is the most common cancer among younger men, with about 300 cases yearly in Norway. Almost all TC cases are testicular germ cell tumors, which are classified into seminomas and nonseminomas. An important part of the treatment is removal of the affected testicle, but most patients are cured even if the disease has spread to other parts of the body. The main reason is the chemotherapeutic agent cisplatin, which has been in use since the late 1970s. However, survivors of TC are at increased risk of serious conditions such as second cancer (SC) and cardiovascular disease. These conditions may appear several decades after TC diagnosis, and contribute to reduced survival compared to the general population (relative survival, RS). The main reason is probably late effects of chemo- and/or radiotherapy, which is therefore taken into consideration during treatment. Before our studies, there were no RS data for TC survivors followed beyond 20 years of diagnosis. There were also no studies of SC risk using complete information on which TC treatment was given to each patient. The aims of this thesis were to examine RS and causes of excess risk of death among about 9000 TC patients diagnosed in Norway during 1953-2015, even beyond 20 years of diagnosis (studies I and II). Another aim was to determine SC risk among 5600 one-year survivors of TC diagnosed in Norway during 1980-2009 in Norway using complete treatment information (study III). In studies I and II we found that, despite improved RS among men diagnosed with TC after 1979, RS continuously declined even beyond 15-30 years of follow-up. The largest decline was seen among patients treated for seminoma. While the TC itself was the main cause of reduced RS during the first five years of follow-up, SC gradually became the most important cause beyond this time. Benign gastrointestinal diseases were another important cause of excess mortality, while cardiovascular disease was a comparatively minor cause. Patients diagnosed with TC in 1990 or later had the highest RS, but there were still excess deaths from several conditions such as some SC forms, suicide and infections. In study III, we found that TC survivors had increased SC risk after certain forms of chemotherapy and/or radiotherapy. However, there was also a somewhat increased SC risk if they had been treated with surgery alone. This suggests that factors unrelated to treatment, such as genetic causes, contribute to increased SC risk among TC patients and survivors. Based on the findings in this thesis, TC survivors and their physicians should be aware of the lifetime excess SC risk as well as an increased risk of death from several conditions after a TC diagnosis. This should lead to closer lifetime follow-up and a lower threshold for diagnostics, particularly if chemotherapy or radiotherapy was part of the treatment. Also, further research should focus on reducing the toxicity of treatment while maintaining the excellent prognosis for cure.