Translational Research on Gastric Cancer – Pharmacological Validations of Metabolism-Based Treatments

Abstract

Bakgrunn/mål: Metabolsk reprogrammering er et kjennetegn for kreft og et lovende område for nyutvikling av kreftbehandling. Magekreft er den femte mest vanlige kreftformen på verdensbasis, og er den tredje dødeligste blant krefttypene. Den femårige overlevelsesraten for magekreft er 10-30%. I forkant av arbeidet som er gjort i denne avhandlingen har vi demonstrert at denervering reduserte kreftforekomsten i magekreft. Kreftsvulster består av kreftceller og immun/inflammasjonsceller i tumorens mikromiljø. Målene i denne avhandlingen var i) å studere nervesignalenes rolle i kreftsvulstens metabolske uttrykk og ii) å utvikle metabolske behandlingsregimer som forhindrer og/eller behandler tumorigenesen og øker overlevelsen. Materialer og Metoder: Totalt ble 22 pasienter, 471 mus (inkludert transgene INS-GAS mus og kjemisk-induserte mus) og 7 cellelinjer studert i denne avhandlingen. Eksperimentell kirurgi som ensidig vagotomi, farmakologiske valideringer både in vitro, in vivo og in silico samt kliniske evalueringer og studier ble gjort. Omics-teknologi ble brukt og inkluderte komparativ transkriptomics, multi-omics og identifikasjon av beregningsbaserte nye målrettede terapier ved hjelp av bioinformatiske verktøy. Resultater: INS-GAS musene hadde lignende metabolsk profil og metabolsk reprogrammering som magekreftpasientene. Glutaminolysen var felles metabolsk signatur. Vagotomi reverserte den metabolske reprogrammering, hvor metabolismen skiftet fra glutaminolyse til OXPHOS og/eller glykolyse og vi så en normalisering i energimetabolismen i kreftcellene og tumormikromiljøet. WNT-mTOR var viktig i dette skiftet. Et metabolsk behandlingsregime ble utarbeidet for å målrettet behandle SNAP25, mTOR, PDP1/ α-KGDH og glutaminolysen. Effekten av målrettet nervemetabolsk behandling som inkluderte lokalinjeksjon med BoNT-A; systemisk behandling med RAD001 og CPI-613 men uten cytostatika ble påvist i INS-GAS musene. Lokalinjeksjoner med BoNT-A ble testet i kreftpasienter med langtkommen magekreft og erklært som trygg prosedyre. Genuttrykk og bioinformatiske analyser av signalspor avslørte videre at ivermectin var assosiert med WNT/β-catenin sporet og proliferasjon. Effekten av ivermectin ble påvist in silico, in vitro og in vivo. Kjemopreventiv effekt av phenetyl isothiocyanate (PEITC) ble påvist in vitro og in vivo, og synergistisk antiproliferativ effekt av PEITC og Cisplatin ble funnet in vitro. PEITC tømte glutation-lagrene og induserte cellesyklusarrest i G2/M fase i magekreftcellene. Konklusjoner: Denne avhandlingen har benyttet translasjonsforskning til å finne nye behandlingsmetoder for magekreft. Resultatene som er presentert i avhandlingen viser at magekreft er glutamin-avhengig og har en reprogrammert metabolsk profil. Dette har sammenheng med og er påvirkbart av nerveforsyningen til kreftsvulsten. SNAP25, WNT/β-catenin, mTOR, PDP1/α-KGDH, glutaminolysen og glutation er mulige mål for behandling i magekreft. Disse resultatene viser til viktigheten av nerveforsyning til svulsten som modulerer den metabolske reprogrammeringen som samlet gir et rasjonale for klinisk translasjonspotensial av anti-metabolittbehandling i magekreft.