Molecular Subtypes and Survival in a Historic Cohort of Women with Breast Cancer

Abstract

Molekylære subtyper og overlevelse i en historisk kohort av kvinner med brystkreft Målsetningen med studiene bak denne avhandlingen var å bidra til bedre klassifisering av brystkreft i prognostiske grupper. Arbeidet er basert på en historisk kohort av kvinner med brystkreft med lang oppfølging. Fra 1956-1959 ble alle kvinner fra Nord-Trøndelag som var født mellom 1886 og 1928, invitert med i et brystkreftscreeningprogram i regi av Kreftregisteret. Av de nesten 26 000 inviterte kvinnene, fikk 1393 brystkreft i perioden fra 1961-2008. De fleste av disse kvinnene ble operert, men hadde ellers ingen eller lite tilleggsbehandling. Alle tilgjengelige vevsblokker fra disse svulstene ble hentet fra arkivet til avdeling for patologi ved St Olavs Hospital. Blokker med svulstvev fra 909 av disse kvinnene hadde god nok kvalitet, og disse er inkludert i prosjektet. Svulstene ble klassifisert etter histopatologiske typer og differensieringsgrad. Det ble brukt immunhistokjemi og in situ hybridisering, som er vanlige metoder innenfor molekylærpatologi, for å klassifisere i seks molekylære subtyper (Luminal A, Luminal B (HER2-), Luminal B (HER2+), HER2 subtype, Basal Phenotype og 5 Negative Phenotype). Videre ble det gjort studier av kjente markører hvor prognostisk nytte ikke er avklart. Avhandlingen bygger på 3 delprosjekter som er publisert i 3 artikler. I den første studien ble prognosen for de ulike molekylære subtypene sammenlignet. Det ble funnet forskjeller mellom subtypene der Luminal A hadde best prognose, mens HER2 subtypen og 5 Negative Phenotype kom dårligst ut. Det mest interessante var at disse forskjellene var bare tilstedet for svulster med middels differensieringsgrad (histopatologisk grad 2) og bare de første 5 årene etter diagnose. I den andre studien var målsetning å finne ut om TOP2A kan være til hjelp for å vurdere prognosen av brystkreft. TOP2A er et gen på kromosom 17 som koder for proteinet topoisomerase II α. Dette er enzymer som regulerer cellulære prosesser som replikasjon og transkripsjon, og som er målprotein for en type cellegift (Antracyklin) som er i bruk ved behandling av brystkreft. I denne studien var TOP2A sterkt assosiert med hormonreseptor og HER2 som er viktige prognostiske og prediktive markører i klinikken i dag, men denne markøren hadde ikke en selvstendig prognostisk betydning. I den tredje studien ble prognose for de 2 vanligste histopatologiske typene brystkreft sammenlignet. Det ble funnet at lobulær brystkreft grad 2 hadde dårligere prognose enn duktal brystkreft grad 2, men prognosen var sammenlignbar med duktal brystkreft av mer aggressiv grad (histopatologisk grad 3). De fleste lobulær brystkreftsvulster er negative for bindingsproteinet E-cadherin. E-cadherin brukes i klinikken som et diagnostisk hjelpemiddel når det er tvil om en svulst er lobulær eller ikke. I den tredje studien ble det funnet at E-cadherin kan være nyttig som en prognostisk markør for lobulær brystkreft fordi E-cadherin negativ lobulær brystkreft hadde dårligere prognose enn E-cadherin positiv. For duktal brystkreft hadde E-cadherin ingen prognostisk verdi. Studiene bak denne avhandlingen kan gi viktige bidrag i forståelsen av brystkreft. Først og fremst kan dette bidra til bedre klassifisering av brystkreft, og da spesielt den heterogene gruppen av grad 2 svulster. Videre er det vist at histopatologiske type kan ha selvstendig verdi som en prognostisk markør, og dette kan få betydning for valg av behandling. E-cadherin kan lett implementeres i klinikken som en prognostisk markør for lobulær brystkreft. Funnene må bekreftes i videre studier.