• norsk
    • English
  • English 
    • norsk
    • English
  • Login
View Item 
  •   Home
  • Fakultet for medisin og helsevitenskap (MH)
  • Institutt for klinisk og molekylær medisin
  • View Item
  •   Home
  • Fakultet for medisin og helsevitenskap (MH)
  • Institutt for klinisk og molekylær medisin
  • View Item
JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.

T cell subsets in bronchoalveolar lavage fluid in sarcoidosis and other diffuse parenchymal lung diseases

Tøndell, Anders
Doctoral thesis
Thumbnail
View/Open
Fulltext (5.050Mb)
URI
http://hdl.handle.net/11250/284097
Date
2015
Metadata
Show full item record
Collections
  • Institutt for klinisk og molekylær medisin [2016]
Abstract
Slimhinnen i luftveiene og lungene er kontinuerlig eksponert for partikler, støv og en stor

mengde mikrober fra omgivelsene. Ufarlige mikrober og partikler fjernes med minst mulig

betennelsesreaksjon i vevet, slik at lungenes gassutveksling kan opprettholdes. I

normalsituasjonen sørger alveolære makrofager for dette, mens de skiller ut immundempende

signalstoffer. Lymfocyttene i lungene er hovedsakelig T celler. T hjelpeceller utrykker coreseptoren

CD4 på celleoverflaten, og orkestrere forskjellige typer spesifikke

immunresponser, passende for den aktuelle trusselen, og deles inn etter hvilke signalstoffer de

produserer og skiller ut. Th1 celler skiller ut det betennelsesfremmende signalstoffet

interferron-γ, Th2 celler skiller ut IL-4 og Th17 celler skiller ut IL-17. Regulatoriske T celler

er en populasjon med CD4+ T celler som uttrykker transkripsjonsfaktoren FoxP3, og har en

regulatorisk og dempende effekt på immunresponsen.

Immunceller fra lungene kan framskaffes ved fiberoptisk bronkoskopi med bronkoalveolar

lavage, der man skyller et lungesegment med saltvann eller buffer via arbeidskanalen i

bronkoskopet. Cellene i skyllevannsprøven kan undersøkes nærmere med flow cytometri, som

muligjør analyser av blant annet uttrykk av antigener på celleoverflaten, produksjon av

signalstoffer, funksjonell status og aktiveringsgrad på hver enkelt celle. Samtidig kan man

måle relativ forekomst av de forskjellige immuncelletypene. Enkelte inflammatoriske

sykdommer kan ha et mer eller mindre spesifikt mønster av immunceller, og kunnskap om

dette kan i noen sammenhenger brukes til å sannsynliggjøre hvilken sykdom en pasient lider

av. Dessuten kan man øke kunnskapen om de forskjellige sykdommene ved å studere mønstre

i immunresponsen. Forholdet mellom forekomst av forskjellige undergrupper av T celler har

blitt knyttet til enkelte autoimmune sykdommer.

Sarkoidose er en inflammatorisk sykdom som kan ramme nærmest alle vev i kroppen, og

kjennetegnes av akkumulering av Th1 celler og betennelsesknuter kalt granulomer i lunger og

lymfevev. En lignende granulomatøs lungesykdom med uttalt Th1 respons er

hypersensitivitets pneumonitt, som kan oppstå ved eksponering for en rekke forskjellige

stoffer, hovedsakelig antigener fra inhalert organisk støv, som sopp, bakterier eller proteiner

fra fugler. Årsaken til sarkoidose er ennå ukjent, men man mistenker at inhalasjon av et eller

flere ukjente antigen utløser sykdommen..

Målet med dette forskningsprosjektet var å lete etter immuncelleprofiler og

lymfocyttfenotyper som kan brukes i diagnostikk av sarkoidose eller hypersensitivitets

pneumonitt, samt å undersøke forekomsten av og balansen mellom de forskjellige

undergruppene av CD4+ T celler ved sarkoidose og friske kontroller.

Vi fant økt forekomst av T celler med naturlig drepecelle-markører (NKT celler) hos pasienter

med hypersensitivitets pneumonitt sammenlignet med sarkoidose (median 5.5% versus 0.7%

av leukocyttene, p<0.0001). Videre var uttrykket av aktiveringsmarkøren HLA-DR på

cytolytiske T celler (CD8+) betydelig høyere hos pasienter med hypersensitivitets pneumonitt

sammenlignet med sarkoidose. (median 79% versus 43%, p<0.0001). Tilsammen ser det ut til

at de to lymfocyttfenotypene NKT celler og HLA-DR+ CD8+ T celler kan gi en god

diskriminering mellom pasienter med sarkoidose og hypersensitivitets pneumonitt. Videre

undersøkte vi diagnostisk nøyaktighet av en test basert på data fra bronkoalveolær

skyllevæske hos pasienter som ble utredet med mistanke om sarkoidose eller andre lignende

lungesykdommer. Ved hjelp av ROC (receiver operating characteristic)-kurve analyser kunne

vi anslå testens diagnostiske nøyaktighet med eller uten tillegg av NKT cellefraksjon og

HLA-DR+ CD8+ T celler. Arealet under ROC kurven var henholdsvis 0.937 og 0.898

(p=0.008). Tillegg av disse to lymfocyttfenotypene i vår prediksjonsmodell ga en signifikant

økning av testens diagnostiske nøyaktighet.

I den siste artikkelen viser vi at både fraksjoner av regulatoriske T celler og Th17 celler i

bronkoalveolær skyllevæske var lavere hos pasienter med sarkoidose enn hos friske kontroller

(median: 3.4% versus 5.3%, p=0.017 og 2.5% versus 4.5%, p=0.01). Videre fant vi at en stor

andel av Th17 cellene hos pasienter med sarkoidose også produserte interferron-γ (median:

72.4% versus 31% hos friske kontroller, p=0.0005). Andelen interferron-γ+ Th17 celler var

sterkt korrelert med andel Th1 celler, men også med alvorlighetsgrad av sykdommen uttrykt

ved radiologisk stadium (n=23, rho=0.45, p=0.03).

Dette forskningsarbeidet viser at lymfocyttfenotyper kan øke diagnostisk nøyaktighet av

immuncelleprofiler fra bronkoalveolær skyllevæske ved sarkoidose, og potensielt også ved

hypersensitivitets pneumonitt. Videre fant vi at hovedparten av Th17 celler i bronkoalveolær

skyllevæske hos pasienter med sarkoidose produserte interferron-γ. Dette kan være en effekt

av en Th17-Th1 drift som følge av en intens Th1-respons.
Has parts
Paper 1: Tøndell, Anders; Rø, Anne Dorthea; Børset, Magne; Moen, Torolf; Sue-Chu, Malcolm. Activated CD8+ T cells and natural killer T cells in bronchoalveolar lavage fluid in hypersensitivity pneumonitis and sarcoidosis. Sarcoidosis Vasculities and Diffuse Lung Diseases 2014 ;Volum 31.(4) s. 316-324

Paper 2: Tøndell, Anders; Rø, Anne Dorthea; Åsberg, Arne; Børset, Magne; Moen, Torolf; Sue-Chu, Malcolm. Activated CD8+ T Cells and NKT Cells in BAL Fluid Improve Diagnostic Accuracy in Sarcoidosis. Lung 2014 ;Volum 192.(1) s. 133-140 - The final publication is available at Springer via http://dx.doi.org/10.1007/s00408-013-9527-8

Paper 3: Tøndell, Anders; Moen, Torolf; Børset, Magne; Salvesen, Øyvind; Rø, Anne Dorthea; Sue-Chu, Malcolm. Bronchoalveolar lavage fluid IFN- γ + Th17 cells and regulatory T cells in pulmonary sarcoidosis. Mediators of Inflammation 2014 ;Volum 2014 http://dx.doi.org/10.1155/2014/438070 © 2014 Anders Tøndell et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Publisher
NTNU
Series
Doctoral thesis at NTNU;2015:49

Contact Us | Send Feedback

Privacy policy
DSpace software copyright © 2002-2019  DuraSpace

Service from  Unit
 

 

Browse

ArchiveCommunities & CollectionsBy Issue DateAuthorsTitlesSubjectsDocument TypesJournalsThis CollectionBy Issue DateAuthorsTitlesSubjectsDocument TypesJournals

My Account

Login

Statistics

View Usage Statistics

Contact Us | Send Feedback

Privacy policy
DSpace software copyright © 2002-2019  DuraSpace

Service from  Unit