| dc.description.abstract | Komplementsystemets rolle i kolesterolkrystall induserte inflammatoriske responser
Hjerte- og karsykdommer forårsaker globalt 17,3 millioner dødsfall pr. år og var med dette
den ledende dødsårsaken i 2008. De vanligste formene er koronar hjertesykdom og (angina
pectoris og hjerteinfarkt) og cerebrovaskulær sykdom (hjernedrypp, hjerneslag og
hjerneblødning). Den underliggende årsaken for disse tilstandene er aterosklerose, en lidelse
som utvikler seg tregt og resulterer i dannelsen av en kronisk betennelse i åreveggen som over
tid kan bli livstruende. Fra å være identifisert som en feil ved kolesterollagring, er nå
aterosklerose anerkjent for å være en kronisk inflammatorisk sykdom. Kunnskapen om
bidraget fra immunforsvaret i aterosklerose hele veien fra etableringen av aterosklerotiske
plakk til destabiliseringen av eksisterende plakk som ender opp i å skape en blodpropp er
stadig økende, men hva som starter inflammasjonen i åreveggen er imidlertid ikke godt
beskrevet. Kolesterol som akkumulerer i aterosklerotiske plakk, i form av kolesterol-ester i
skumceller eller som utfelte kolesterolkrystaller (CC), kan starte utvikling og progresjon av
sykdommen. CC er å bli funnet i alle fasene av aterosklerose, og fremstår som drivere for
inflammasjonen man ser i aterogenesen.
Det overordnede målet for dette arbeidet var å bedre forstå de bakenforliggende molekylære
mekanismene for CC-indusert inflammasjon. For å oppnå dette ble følgende målsetninger
satt: a) Undersøke funksjonen til komplementsystemet i CC-aktivert inflammatoriske
responser, b) finne komplementsystemets rolle i CC-indusert aktivering av endotelceller og c)
studere om rekonstituert HDL kan regulere inflammatoriske responser på CC og om
komplementsystemet er involvert i denne reguleringen.
Vi benyttet oss av den humane fullblodmodellen for inflammasjon. Dette modellsystemet er
unikt i form av at man tillater inflammatorisk samhandling ved å bruke en anti-koagulant som
ikke påvirker komplementaktivering. Her viste vi at CC er en potent stimulus for
komplementaktivering og at komplement kontrollerer flere nivå av CC-indusert inflammasjon
fra priming, fagocytose til frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner (Artikkel I). Vi
undersøkte rollen CC-aktivert komplement har på endotelceller (EC) ved å co-kultivere
humant fullblod med disse cellene. Våre resultat viser at CC aktiverte EC på en
komplementavhengig måte. Komplementaktiveringen av CC følger til frigitt TNF som
fungerer som en sekundær mediator for EC aktivering (Artikkel II). Dannelse og vekst av aterosklerotiske plakk er avhengig av kolesterol, og HDL fjerner overskudd av kolesterol.
HDL har mange fordelaktige effekter på aterogenesen som inkluderer redusering av cellulært
kolesterol, beskyttelse av endotel integritet, samt dens kapasitet som anti-oksidant. Vi brukte
rekonstituert HDL (rHDL) sammensatt av lipoprotein apoA-I og fosfatidylkolin (PC) for å
undersøke virkningen av HDL på CC-indusert inflammasjon. rHDL bandt seg til CC og
hemmet krystallenes evne til å aktivere komplement noe som førte til en svakere
inflammatorisk respons (Artikkel III).
Sett under ett har vi vist at komplementsystemet har en nøkkelrolle CC-indusert inflammasjon
og gitt nye bevis for hvordan CC gir denne inflammatoriske responsen. Arbeidene i denne
avhandlingen antyder at å inkludere målrettet modifisering CC-avhengig
komplementaktivering kan være attraktivt for å supplere det eksisterende behandlingsregimet
for aterosklerose | nb_NO |
