MR Evaluation of Breast Cancer Patients with a Poor Prognosis

Abstract

Background and Objectives

A major shift is expected in clinical cancer treatment over the next few decades as we start to move away from currently practiced, population-based approaches to more personalized medicine. One of the key steps in this process will be the identification and validation of different prognostic and predictive biomarkers. As a result, it is necessary to develop markers with both a high sensitivity and specificity. Here, we assess the role of various Magnetic Resonance (MR) techniques in the validation of biomarkers for breast cancer and brain metastases, with a special emphasis on their potential application for determining more personalized therapy in the future. MRI was initially used to study organ morphology; however, it was soon discovered that MRI could be used not only to reveal tissue structure, but also to indicate the function as well as the physiology of the tissue. In this thesis, the clinical uses of different MR methods have been examined with a focus on patients with breast cancer having a poor prognosis.

Results

• We found that the mean RSI and 10th percentile RSI values prior to NAC were significantly lower in patients surviving more than 5 years, as compared to patients classified as non-survivors. We confirmed this relationship by use of multivariate analyses such as KNN and PNN. • In our series, a KPS of more than 70 and the extent of brain metastases were the prognostic factors associated with a favorable overall survival rate. Patients having multiple brain metastases (80% of the patients) had a significantly shorter median survival rate.

• The PCA result indicated that brain metastases from primary lung and breast cancer were separated into two clusters, while the metastases from malignant melanomas showed no uniformity. The PLS analysis revealed a significant correlation between MR spectral data and survival five months after MRS, but before the start of treatment.

• The PCA score plot of HR MAS spectra showed a trend of clustering due to the origin of the metastases, mainly based on differences in the lipid signals. With PLS, the spectra of patients who died less than 5 months after surgery appeared to cluster in the score plot.

Conclusions

• DCE-MRI in locally advanced breast cancer has the potential to predict a 5- year survival rate prior to NAC. In addition, changes in tumor vascularization after one cycle of NAC can be assessed.

• The good prognostic group consisted of patients younger than 40 years, with a great performance scale and few brain metastases. The finding in Paper II indicates that a careful selection of patients with brain metastases might be justified when deciding whether these patients should be aggressively treated for their brain metastases. However, a definite prognostic score can only be created from a database larger than ours.

• The work with MRS in Paper III determined that metabolic profiles analyzed by PCA and PLS might yield valuable clinical information when planning and evaluating the treatment of brain metastases.

• The possibility of differentiating brain metastases according to their origin and predicting survival on the basis of HR MAS spectra suggests that this method may be useful for diagnosing and planning treatment for brain metastases, as well as deciding on further treatment regimes.

Bakgrunn og formål

Vi har særlig fokusert på bruken av MR ved lokalavansert brystkreft og ved spredning til hjernen. Begge sykdomstilstandene har i sin ytterste konsekvens liten terapirespons og kort overlevelse. Tradisjonell tumor evaluering fokuserer hovedsaklig på tumorens volum og morfologi. Med introduksjon av stadig ny medisinsk teknologi åpnes nye muligheter for karakterisering av svulster. Vi studerte vaskulære og metabolske forandringer i svulstene med avansert MR teknologi, og evaluerte parametrene med ulike statistiske metoder. Målsettingen med avhandling var å undersøke kliniske og MR målte parametre fra lokalavansert brystkreft og hjernemetastaser. Fire vitenskapelige arbeider basert på data fra brystkreft/hjernemetastaser-studier med MR teknologi inngår i avhandling

Metoder

• For flere år siden startet en studie der dynamisk kontrast MRI (DCE-MRI) ble benyttet for å studere vaskulære egenskaper i lokalavanserte brystkreftsvulster. Vi undersøkte 24 pasienter med lokalavansert brystkreft, og analyserte dataen med empiriske og multivariat analyser, både før og etter første neoadjuvant kjemoterapi-behandling. Pasientene ble delt opp i 2 grupper, respons- versus ikke-respons-gruppe. (Artikkel I)

• I løpet av 1994-2004 ble mer enn 99 brystkreftpasienter med hjernemetastaser strålebehandlet ved St. Olavs Hospital i Trondheim. Vi gjorde en retrospektiv studie av disse pasientene, der vi systematisk evaluerte alle pasientjournaler og samlet data om kliniske funn, samt overlevelse etter total hjernebestrålning. Ulike kliniske funn ble satt i prognostiske subgrupper, og evaluert i forhold til sykdomsutbredelse. (Artikkel II)

• I artikkel III undersøkte vi mulighetene med in-vivo MRS, for å evaluere forandringer i spektrene under strålebehandling. 26 pasienter ble inkludert og undersøkt med et 3T klinisk MR system. PCA og PLS ble benyttet for å kunne identifisere sammenfall av spektrene og korrelere disse til overlevelse. (Artikkel III)

• I artikkel IV ble 16 pasienter inkludert, og vevsprøver fra deres hjerne metastaser ble undersøkt med HR MAS MR. Data fra disse teknikkene ble vurdert med hjelp av prinsipalkomponentanalyse og regresjonsanalyse. Spektrene ble klassifisert i forhold til primær tumor og klinisk utfall fem måneder etter start av behandling. (Artikkel IV)

Resultater

• Vi identifiserte flere subgrupper av brystkreftpasienter, som hadde lengre overlevelse etter total hjernebestrålning. Pasienter med 1-3 hjernemetastaser og god klinisk funksjonsstatus hadde signifikant lengre overlevelse.

• Totalt 16 pasienter med lokalavansert brystkreft av 24 var fortsatt i live 5 år etter neoadjuvant kjemoterapi-behandling. Pasienter som hadde svulster med verdier under gjennomsnitts RSI og under 10 percentil RSI, viste tendens til bedre terapi respons og derav bedre prognose. Ved å bruke data fra DCE-MRI og multivariat analyser, kunne vi beregne med 80-90% sensitivitet hvilke av de 16 pasientene som kunne antas å oppnå 5 års overlevelse allerede før første kur.

• Resultatene etter PCA indikerte at hjernemetastaser fra lunge- og brystkreft kan deles opp i 2 separate grupper, mens hjernemetastaser fra malignt melanom viste spektre med et mer heterogent mønster. PLS analysene av spektrene demonstrerte en signifikant korrelasjon mellom MR data og overlevelse 5 måneder etter oppstart med behandling.

• PCA oversikt av data fra HR MAS viste en trend til gruppering fra metastasenes primære svulsttyper, hovedsakelig basert på lipidsignalene. PLS demonstrerte også en trend til gruppering av spektrene blant de pasientene som døde innen 5 måneder etter hjernekirurgi.

Konklusjon

• DCE-MRI av pasienter med lokalavansert brystkreft har potensial for å gi prognostisk informasjon før første behandling med neoadjuvant kjemoterapi. I tillegg kan endring av tumor vaskulatur evalueres etter første behandling.

• Pasientene med lengst overlevelse etter hjernebestrålning, var pasienter yngre enn 40 år med god funksjonsstatus, og med begrenset antall metastaser i hjernen.

• MRS baserte metabolske profiler analysert med PCA and PLS, kan gi klinisk informasjon der planlegging og evaluering av hjernemetastaser har betydning.

• Ved anvendelse av HR MAS, observerte vi muligheten for klassifisering av hjernemetastaser i forhold til type primærtumor og sannsynligheten for overlevelse. Man utelukker ikke at denne metoden kan anvendes i klinisk sammenheng for diagnostikk og planlegge behandlinger for hjernemetastaser.