A Study of Urothelial Carcinoma: Gene Expression Profiling, Tumorigenesis and Therapies in Orthotopic Animal Models

Abstract

En studie om urothelial karsinom: Genekspresjonsprofilering, tumorutvikling og terapi i ortotopiskiske dyremodeller.

Urinblærekreft er en hyppig forekommende kreftform som i noen tilfeller har dårlig prognose. Dette arbeide har etablert flere dyre modeller for urinblærekreft ved NTNU. Disse modeller inkluder rotteblærekreft cell-linjer, dietetisk karsinogen indusert rotteblærekreft, og genemodifisert musemodeller. Hensikten med dette arbeidet ved NTNU har vært å studere forsøksdyr med urinblærekreft – både for å kunne studere utvikling i alle stadier av denne krefttypen og for å kunne studere nye behandlingsmodaliteter.

I disse forsøksdyrene har vi sett på gen-ekspresjonsprofilering og signaltransduksjon i samspillet mellom vertsorganismen (vevet/organet) og svulsten. Vi har morfologisk og genetisk sammenlignet rottemodeller med human blærekreftsykdom i forskjellige utviklingsstadier. Ved hjelp av komparativ funksjonell genomisk analyse av data fra en ortotopisk rotteblærkreftmodell og human blærekreftmikroarray har vi vist likheter i genuttrykk/transkripsjonsprofil. Morfologisk undersøkelser med transmisjonselektronmikroskopi og lysmikroskopi (HES, immunhistokjemi) har verifisert mikroarraydata fra rotteblærekreftmodellen. Vi har funnet beviser i forsøksdyrene som støtter den såkalt “cancer immunoediting” hypotese. Transmisjonelektronmikroskopi har vist en unik ultrastruktur karakterisert som en “mikrovilli-formet nisje”. Denne nisje er formet med desmosombunnet mikrovilli uten infiltrasjon av lymfocytter.

I tillegg til det ovenstående har vi etablert en metode for in vivo behandling med små interfererende RNA (siRNA) mot blærekreft. I våre genekspresjonsprofileringsresultater har vi identifisert flere potensielle mål for siRNA terapi i human urinblærekreft.

Avslutningsvis er det i sammenarbeid med Institutt for Elektronikk og Telekommunikasjon, NTNU; brukt optisk spektroskopi for å monitorere hexyl 5- aminolevulinate (HAL)-indusert fotodynamisk terapi (PDT) i rotteblærekreftmodellen. Elektronmikroskopiske, immunhistokjemiske og lysmikroskopiske undersøkelser av PDT i rottemodellen har vist at det er flere mekanismer involvert i effekten av denne behandlingen inkludert mitokondrionskade og produksjon av apoptotiske og lipofuscinlegemer.

Gjennom å studere genetisk uttrykk og i tillegg bekrefte dette uttrykk med morfologisk bevis i både humant materielle og rotte modeller har vi identifisert mekanismer i blærekreft utvikling. Dette vil gi muligheter for en bedre klassifikasjon av denne aggressive kreftsykdom og ha potensiale for å finne nye terapeutiske angrepspunkter.