Genetic Aberrationsin Myeloma Cells

Abstract

Genetiske avvik i myelomceller

Myelomatose (beinmargskreft) er kreft i plasmacellene i beinmargen. Det er den nest vanligste hematologiske kreftformen og rammer ca 300 personer i Norge hvert år. Kun 15% av pasientene er under 65 år. Det finnes ingen helbredende behandling for denne sykdommen, men i de siste årene har behandlingen blitt forbedret og i snitt lever pasientene nå i 5 år etter diagnosetidspunktet.

Genetikken i myelomatosecellene er ikke godt kartlagt, men grovt kan sykdommen deles inn i to genetiske grupper basert på antall kromosom og tilstedeværelse av translokasjoner i genet for den tunge immunglobulingenet (IGH). Den ene typen, hyperdiploid myelomatose, har 48-74 kromosom og sjelden IGH-translokasjoner, mens den andre hovedtypen, ikke-hyperdiploide myelomatose, har under 48 eller over 74 kromosom og ofte IGHtranslokasjoner. Den hyperdiploide gruppen kjennetegnes ved at det ofte er tre kopier av minst fire av de åtte kromosomene 3, 5, 7, 9, 11, 15, 17, 19 og 21, men man vet enda ikke hva den grunnleggende genskaden som fører til kreftutviklingen er. Hos den ikke-hyperdiploide gruppen er det et fellestrekk at gen som er involvert i IGH-translokasjonen er den type gen som kan bidra i kreftutvikling.

Når man studerer myelomatose i laboratoriet bruker man vanligvis cellelinjer som er udødeliggjorte celler fra myelomatosepasienter. Alle til nå publiserte cellelinjer er ikke-hyperdiploide, og derfor har mesteparten av laboratorieforskningen på myelomatose blitt gjort på celler som bare representerer halvparten av pasientene.

I denne doktorgraden er det fokusert på genetikken til myelomatoseceller. Det er både lagt vekt på å beskrive cellelinjene i bruk på laboratoriet og å undersøke både generelle og spesifikke avvik i celler fra myelomatosepasienter.

Første artikkel er en beskrivelse av cellelinjen OH-2 som ble etablert i Trondheim i 1992. Det viktigste funnet er at cellelinjen OH-2 er den første hyperdiploide cellelinjen som er beskrevet. Cellelinjen har tre kopier av kromosom 3, 7, 15 og 21 og den har ingen IGH-translokasjon. Den har derimot en del av IGK (Immunglobulin lettkjede kappa-genet) satt inn mellom genene MAFB og MYC i en kompleks translokasjon.                                                                                                                           Andre artikkel er en undersøkelse av Fibroblast vekstfaktor 3 (FGFR3). Cellelinjen INA-6 har ikke den vanlige translokasjonen mellom IGH og FGFR3, som er den eneste beskrevne årsaken til uttrykk av FGFR3 i myelomceller, men den uttrykker likevel FGFR3. INA-6 har i stedet en ekstra kopi av FGFR3, noe vi tror er skyld i uttrykket av FGFR3 i denne cellelinjen. Vi viser at uttrykket av FGFR3 er viktig i denne cellelinjen.                                                                                                                             Tredje artikkel beskriver fosfatase i regenerativ lever 3 (PRL3), som tidligere er vist å være overuttrykt i metastaser i andre kreftformer. Det er også vist at ekstra kopier av PRL3 genet er funnet i noen av disse metastasene. Vi undersøkte derfor om dette også var tilfellet i myelomatose. Det ser ikke ut til at ekstra kopier er utbredt i myelomatose, og det er mer sannsynlig at andre faktorer enn ekstra genkopier er årsaken til høyt nivå i myelomcellene undersøkt.                                                                                              Fjerde artikkel beskriver BCL3 som uttykkes i myelomceller som en respons på stimulering av forskjellige vekstfaktorer. BCL3 genet er involvert i translokasjoner i andre kreftformer og vi fant også en translokasjon i BCL3 locus i en pasient. Både PRL3 og BCL3 er høyt uttrykt i en undergruppe av pasienter med dårlig prognose, og begge genene/proteinene kan være viktige hos disse pasientene.                                                                                                                                                     Femte artikkel er en foreløpig analyse av genetisk avvik og kliniske parametre som blant annet Beta-2-mikroglobulin og beinlesjoner hos nydiagnostiserte myelomatosepasienter i Norge. Vi fant ingen spesielle korrelasjoner mellom de ulike parameterne ved diagnose.

Arbeidet er utført i perioden 2006-2008 ved NTNU og St.Olavs hospital, med støtte fra Norges forskningsråd (NFR).