The Genetic Impacts in the Oncogenesis of Multiple Myeloma

Abstract

The Genetic Impacts in the Oncogenesis of Multiple Myeloma “Genenes innvirkning på onkogenesen av myelomatose”

Myelomatose er kreft i plasmaceller, som er sluttstadiet i utviklingen av B-cellene, de immunglobulinproduserende cellene i immunapparatet. Myelomatose opptrer hovedsakelig i beinmargen og har vært betraktet som en uhelbredelig kreftform. Et særtrekk ved sykdommen er en gradvis nedbrytning av skjelettet, ofte med beinbrudd og skjelettsmerter som følgetilstand. Det er ca. 300 nye tilfeller årlig i Norge. Hyppigheten av sykdommen varierer en god del mellom ulike land og etniske grupper.

Det genetiske grunnlaget for sykdommen er ufullstendig kartlagt. Om lag halvparten av pasientene har en translokasjon som involverer genet for den tunge kjeden av immunglobulinmolekylet på kromosom 14. Flere ulike kromosomer kan være partnere i disse translokasjonene, men et fellestrekk for translokasjonene er aktivering av gener som kan bidra til kreftutvikling, såkalte onkogener. For den andre halvdelen av pasientene er den grunnleggende genskaden ukjent.

Arbeid 1 i avhandlingen omhandler et retrovirusintergrasjonssted, EVI27,  som ofte er involvert i blodkreftutvikling hos mus. Arbeidet viser at virusintegrasjon her leder til uttrykk av en bestemt cytokinreseptor på celleoverflaten. I arbeidet anvendes et omfattende repertoar av molekylærbiologiske metoder.

I Arbeid 2 ble prøver av rensede kreftceller fra mer enn 170 myelompasienter undersøkt med mikroarrayanalyse og sammenliknet med plasmaceller fra 45 friske kontroller. Det ble søkt etter gener som var sterkere uttrykt hos myelomatosepasienter med alvorlig skjelettsykdom enn hos pasienter med lite skjelettskade og hos friske. Det mest karakteristiske genet for skjelettskade var DD1, et gen i Wnt-familien. Arbeidet er publisert i New England Journal of Medicine, det høyest rangerte medisintidsskriftet i verden, og DDK1s betydning for skjelettmetabolisme er senere bekreftet av andre, også ved andre sykdommer med beinødeleggelse.

Arbeid 3 studerer geninstabilitet i den ene armen av kromosom 1 i kreftceller fra myelomatosepasienter.

I arbeid 4 karakteriseres effekter av et kjemisk stoff, NSC 338258, som ble identifisert som et nytt potensielt medikament mot myelomatose.

Arbeid 5 beskriver mutasjoner i myelomatosecellene i promoteren for genet som koder for vekstfaktoren HGF. HGF er overuttrykt i disse kreftcellene og stimulerer dem til vekst. Artikkelen viser at promotermutasjonene fører til binding av nye transskripsjonsfaktorer og økt uttrykk av HGF-genet.

Arbeid 6 beskriver en kreftcellelinje fra en myelomatosepasient som ikke hadde translokasjon i kromosom 14. Slike cellelinjer er svært sjeldne, hvis i det hele tatt beskrevet tidligere, og kan bli et viktig redskap for å finne de genetiske defektene i cellene hos den halvdelen av pasientene som mangler translokasjon i kromosom 14.