• norsk
    • English
  • English 
    • norsk
    • English
  • Login
View Item 
  •   Home
  • Fakultet for medisin og helsevitenskap (MH)
  • Institutt for klinisk og molekylær medisin
  • View Item
  •   Home
  • Fakultet for medisin og helsevitenskap (MH)
  • Institutt for klinisk og molekylær medisin
  • View Item
JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.

On the Identification of Features of Aggressive Breast Cancer Development

Neckmann, Ulrike
Doctoral thesis
View/Open
Ulrike Neckmann_PhD.pdf (Locked)
URI
http://hdl.handle.net/11250/2619385
Date
2019
Metadata
Show full item record
Collections
  • Institutt for klinisk og molekylær medisin [1998]
Abstract
Innføring av nasjonale mammografiprogrammer har ført til en økning av antall brystkrefttilfeller; først og fremst ikke-invasive tumorer. Vi vet at få av disse svulstene vil bli mestastatiske og dødelige, men vi mangler i dag diagnostiske metoder for å gi en sikker prediksjon av sykdomsforløp. I mangel av fullgod diagnostikk må alle ny-diagnostiserte kreftpasienter følge et behandlingsforløp som er innrettet for å bremse kreftutvikling hos de som har aggressive svulster. Kreftbehandling medfører ofte ikke bare bivirkninger under selve behandlingen, men også varige senskader i lang tid etter avsluttet behandling. For å velge riktig behandling er det nødvendig å klassifisere brystkreftpasienter mer presis. I løpet av de siste tiårene har nye teknologiske fremskritt, inkludert «high-throughput» DNA og RNA-sekvensering, avdekket den enorme kompleksiteten i humane kreftformer. Heterogenitet eksisterer ikke bare mellom pasienter med samme svulsttype, men også mellom kreftcellene i en og samme svulst. Videre er kreftceller avhengige av immunceller, fibroblastiske celler og angiogene celler for å overleve og danne metastaser. For å få et grunnlag for bedre diagnostikk og behandling må vi bruke dyremodeller for å lære mer om de komplekse mekanismene som kontrollerer tumorprogresjon og metastase.

I denne studien ble 4T1 brystkreftmodellen brukt. Denne metastase-modellen består av totalt fem cellelinjer som alle kommer fra den samme spontane BALB/c brysttumoren. Alle disse fem cellelinjene danner primærtumorer etter injeksjon i brystvevet til immunokompetente BALB/c mus, men de har svært ulik evne til å metastasere. I dette arbeidet fokuserte vi på den godartet cellelinjen 67NR og den aggressive cellelinjen 66cl4. Transkriptomanalyse av RNA isolert fra celler dyrket i kultur og fra primærtumorer dannet av 67NR og 66cl4 ble brukt til å studere flere aspekter av tumorprogresjon og metastase. For å validere den kliniske relevansen av funnene, ble en rekke nettbaserte verktøy brukt. Målet var å finne forskjeller mellom ikke-metastatiske og metastatiske kreftceller for å identifisere biomarkører til bedre klassifisering av brystkreftpasienter og gi et grunnlag for nye angrepspunkt for fremtidig målrettet terapi.

I første del av arbeidet fokuserte vi på aktivering av signalveier inne i de aggressive kreftcellene. Analyser av aktiviteten til alle gener foreslo at transkripsjonsfaktoren NF-E2-related factor 2 (NRF2) er indusert i de aggressive kreftcellene. Ved å hemme NRF2 uttrykket fant vi at dette gav redusert primær- og sekundærtumorvekst. Konsistent med at NRF2 også kan være viktig i pasienter, fant vi en signatur av NRF2 kontrollerte transkripter der økt nivå av disse i tumorbiopsier korrelerer med dårlig prognose. I den andre delen av arbeidet fokuserte vi på transkripter som er økt i de aggressive i forhold til de benigne kreftcellene som koder for utskilte proteiner. Denne analysen viste at de aggressive 66cl4 cellene lager mer av BMP-antagonisten Grem1, som også korrelerer med redusert «relapse-free survival» i brystkreftpasienter. Svært interessant er at pasienter som har både høy mRNA nivå av GREM1 og BMP-ligandene har en enda dårligere prognose. I det tredje arbeidet fokuserte vi særlig på transkripter som ikke finnes i kreftcellene men som er til stede i RNA isolert fra tumoren og som er kjente markører for ulike immunceller. Denne analysen og analyser av enkeltceller fra dissosierte tumorer viste også at det er en ulik immuncellesammensetning i benigne og maligne tumorer. Den tydeligste forskjellen ble funnet for antallet nøytrofil-lignende celler som var tydelig økt i de aggressive tumorene. Med basis i transkriptom-analysen kunne vi påvise at nøytrofile migrerer mot de aggressive cellene fordi disse kreftcellene skiller ut kjemokinet CXCL3. Nyere studier har vist at slike nøytrofil-lignende celler kan utløse lokal immunsuppresjon. Om dette er en viktig mekanisme som også har diagnostisk- eller prognostisk verdi må det utvikles ny teknologi for å påvise slike forskjeller siden det er dårlig korrelasjon mellom transkript- og protein-nivå, særlig for tumor assosierte nøytrofil-lignende celler.
Publisher
NTNU
Series
Doctoral theses at NTNU;2019:68

Contact Us | Send Feedback

Privacy policy
DSpace software copyright © 2002-2019  DuraSpace

Service from  Unit
 

 

Browse

ArchiveCommunities & CollectionsBy Issue DateAuthorsTitlesSubjectsDocument TypesJournalsThis CollectionBy Issue DateAuthorsTitlesSubjectsDocument TypesJournals

My Account

Login

Statistics

View Usage Statistics

Contact Us | Send Feedback

Privacy policy
DSpace software copyright © 2002-2019  DuraSpace

Service from  Unit