Metformin in pregnancy and long-term health of children of women with polycystic ovary syndrome

Abstract

Metformin i svangerskap og langtidshelse hos barn av mødre med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en vanlig tilstand hos kvinner i fertil alder, med en prevalens på rundt 15%. PCOS gir redusert fertilitet, økt risiko for svangerskapskomplikasjoner, og kan påvirke forholdene for fosteret. Det er begrenset kunnskap om hvordan mors PCOS påvirker barnas helse, men det ser ut til at deres barn har økte forekomster av misdannelser og risikofaktorer for hjerte- og karsykdom, og at de noe oftere legges inn på sykehus. Mindre studier har funnet at deres døtre har økte nivåer av mannlige kjønnshormoner, kommer i puberteten tidligere, og har økt risiko for selv å utvikle PCOS. Metformin er et vanlig blodsukkersenkende medikament. Det normaliserer hormonforstyrrelser hos ikke-gravide kvinner med PCOS. Metformin blir stadig oftere brukt for å behandle svangerskapsdiabetes, og for å redusere svangerskapskomplikasjoner knyttet til PCOS og fedme. Metformin passerer morkaka, og går over i fosterets blod. Selv om man ikke har sett noen fosterskadelige effekter av metformin, kan det påvirke barnets helse på lang sikt. Disse mulige effektene finnes det lite kunnskap om. Hovedformålet med dette arbeidet var å undersøke de mulige effektene av metformin under graviditeten på langtidshelsa til barna. I tillegg ønsket vi å undersøke hvordan mors PCOS kan påvirke barnas helse. Dette arbeidet er basert en oppfølgingsstudie av barn fra to dobbelt-blindede, randomiserte kontrollerte studier (RCT), hvor gravide kvinner med PCOS fikk enten metformin eller placebo i svangerskapet: en pilotstudie, og PregMet-studien. I den første artikkelen undersøkte vi vekst fra fødsel og til 4 års alder ut i fra målinger fra Helsekort i Helsestasjonen, hos barn fra begge de opprinnelige studiene. I den andre og den tredje artikkelen ble henholdsvis kardiometabolske risikofaktorer og hormonnivåer vurdert, hos 5 til 10år gamle barn fra PregMet-studien. Vi sammenliknet metformin-eksponerte barn med placebo-eksponerte barn. For å vurdere hvordan mors PCOS påvirker helsa, sammenliknet vi også barna i placebogruppa med barn fra en norsk referansepopulasjon. Vi fant at metformin-eksponerte barn hadde høyere kroppsmasseindeks (KMI) enn placebo-eksponerte barn allerede ved 6 måneders alder. Denne forskjellen vedvarte til 5-10 års alder, hvor de også hadde økt mageomfang og forekomst av fedme. Dette kan tyde på at metformin i svangerskapet gir en moderat økning i kardiometabolsk risiko hos barna. Det så også ut til at denne gruppen hadde noe påvirket steroidsyntese, da et av dens intermediærprodukt, 11-deoxycortisol, var økt hos guttene. På bakgrunn av disse resultatene kan det ikke utelukkes at metformin kan påvirke fremtidig helse hos barna. Metformin bør derfor brukes med forsiktighet i svangerskap. Barn som hadde mødre med PCOS veide mindre enn barn fra den Norske referansepopulasjonen. Ellers var deres vekt, lengde og KMI sammenliknbar med referansepopulasjonen. Ved 5-10 års alder hadde de økt mageomfang. I tillegg hadde de økt hodeomkrets både ved 6 måneder, 1 årog 5-10års alder. Døtre av kvinner med PCOS hadde høyere nivå av testosteron og et av intermediærproduktene i steroidsyntesen, 17-hydroxyprogesteron, enn jenter i referansepopulasjonen. Disse resultatene understøtter tidligere evidens som viser en moderat økt kardiometabolsk risiko hos barn av kvinner med PCOS, og en risiko for tidligere pubertetsmodning hos døtre av kvinner med PCOS.

Summary Health of children born to women with polycystic ovary syndrome and exposed to metformin in utero Background: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine disorder among women in fertile age, with a prevalence of about 15%. Women with PCOS have reduced fertility and increased risk of pregnancy complications. There is growing evidence of increased cardiometabolic risk in children of women with PCOS, and smaller studies have suggested earlier pubertal maturation, higher androgen levels and risk oflater PCOS among their daughters. Metformin is increasingly used to treat gestational diabetes and type 2 diabetes in pregnancy, and to improve pregnancy outcomes in PCOS and obesity. Metformin passes the placenta. Although teratogenicity has not been reported, it has the potential to affect the long-term health of the offspring. Aims: The primary aim of this thesis was to examine potential effects of metformin on the long-term health of children bom to mothers with PCOS. The secondary aim was to examine how maternal PCOS-status might affect the long-term health of the children. Method: This thesis is based on results of a follow-up study of children from two double-blinded, randomized controlled trials comparing metformin with placebo in PCOS pregnancies; the pilot and the PregMet-studies. The first paper assessed growth chart measurements from birth to four years of age in children from both the pilot and the PregMet-studies. The second and third papers assessed cardiometabolic risk factors and hormone levels, respectively, in 5- to 10-year-old children from the PregMet-study. We compared metformin-exposed children to placebo-exposed children. To assess the potential effect of maternal PCOS, placebo-exposed children were compared to children from a Norwegian reference population. Results: Metformin exposed children had higher BMI than placebo exposed children already at 6 months of age. This difference persisted to 5-10 years of age, and was then accompanied by increased prevalence of obesity and measures of central adiposity. Metformin exposed boys had higher levels of 11-deoxycortisol. Except from a reduced birth weight, length, weight and BMI of children bom to mothers with PCOS were comparable to children from a Norwegian reference population. At 5-10 years of age, however, they had increased measures of central adiposity. Also, they had increased head circumference at 6 months, 1 year and 5-10 years of age. Daughters of women with PCOS had higher levels of testosterone and 17-hydroxyprogesterone compared to girls from the Norwegian reference population. Discussion and conclusion: The results of this thesis support previous evidence of a moderately increased cardiometabolic risk among children of women with PCOS and a risk of earlier pubertal development in daughters of women with PCOS. Our results suggest that metformin exposure in utero might increase the risk of inferior cardiometabolic health, and impact steroidogenesis in children bom to women with PCOS. Implications for future health of metformin exposure in utero cannot be excluded. Metformin should be used with caution in pregnancy.