| dc.description.abstract | PRL-3 som et angrepsmål i behandlingen av B-cellekreft
Akutt lymfatisk leukemi (ALL), Hodgkin lymfom (HL) og myelomatose er kreftsykdommer som oppstår fra B-lymfocytter. Disse cellene er en del av kroppens immunforsvar. ALL er den vanligste kreftformen hos barn, men kan også ramme voksne. HL kan ramme både barn og voksne. Hos barn er prognosene gode ved ALL og HL, med over 90% overlevelse, mens det er noe lavere hos voksne. Myelomatose rammer kun voksne og er fortsatt inkurabel.
Sykdommene er forskjellige i presentasjon, behandling og overlevelse, men de har sannsynligvis noen felles biologiske egenskaper. Dette kan være hvordan kreftcellene sprer seg, vokser eller kommuniserer med andre celler og molekyler i miljøet rundt kreftcellene. Denne doktorgradsavhandlingen ser på betydningen av fosfatasen PRL-3 i de tre forskjellige B-cellekreftsykdommene. Høy tilstedeværelse av PRL-3 i kreftceller er forbundet med dårligere prognose i andre kreftformer, mens betydningen er mer usikker i B-cellekreft.
Studiene er gjennomført som forsøk med kreftceller fra pasienter og cellelinjer. Studiene i avhandlingen viser at det er mer av PRL-3 i kreftcellene fra pasienter med ALL og HL, sammenlignet med normale celler. Dette kan tyde på at PRL-3 er delaktig i sykdomsprosessen ved ALL og HL, som tidligere kjent for myelomatose. Vi fant videre at signalmolekyler som finnes i kreftcellenes nærmiljø kan øke mengden av PRL-3. For at kreftceller skal spre seg må de kunne både være mobile og feste seg (adhesjon). Ved å manipulere ALL- og HL-celler slik at de hadde høy eller lav mengde PRL-3, eller ved å bruke et stoff mot PRL-3, fant vi at PRL- 3 var viktig for at kreftcellene kunne spre seg. En mulig forklaring er at PRL-3 regulerer adhesjon, kalsiumtransport og aktivering av proteinene Src og FAK, alle viktige for at kreftceller skal migrere. Cellene ble også mer motstandsdyktige mot cellegift når de hadde høyere mengde av PRL-3. Kreftceller er avhengig av signaler for å vokse og overleve. I HLceller gjorde høy mengde PRL-3 at cellene vokste raskere. Dette kan skyldes at PRL-3 regulerte utskillelsen av signalmolekyler, som IL-6 og IL-13, og tilstedeværelsen av Mcl-1, som gir mer vekst.
Avhandlingen undersøker også hvilke signalveier som reguleres av PRL-3 i myelomatose. IL- 6 signalering er viktig for at myelomatoseceller skal vokse. Ved å lage myelomatoseceller med høy eller lav mengde, eller mutert PRL-3, fant vi at PRL-3 var en sentral signalformidler for IL-6 og for kreftcellenes vekst. PRL-3 regulerte dette gjennom aktivering av STAT3 og Src-kinaser. Som et resultat av denne aktiveringen økte nivået av Mcl-1, og fremmet overlevelse av myelomatosecellene.
Vår konklusjon er at det finnes mer PRL-3 i B-cellekreftceller enn i normale celler. Videre er PRL-3 en viktig aktør som regulerer vekst og spredning av kreftceller, og dermed et potensielt nytt angrepspunkt i B-cellekreftbehandling. | nb_NO |
