| dc.description.abstract | Myelomatose (benmargskreft) – en studie av kreftcellenes følsomhet for kreftmedisiner i gruppen proteasomhemmere
Myelomatose er en kreftform som utvikler seg i beinmargen og karakteriseres av ukontrollert vekst av de antistoff produserende cellene; plasmacellene. Myelomatose infiltrerer beinmargen fordi kreftcellene er avhengige av beinmargens mikromiljø og vekstfaktorer som produseres av de omkringliggende cellene i beinmargen, såkalte stromaceller. Med tiden kan myelomatosekreftceller spre seg til andre organer. Nydiagnostiserte pasienter responderer vanligvis godt på medikamentell behandling, men dessverre vil alle før eller senere få tilbakefall av sykdommen, og etterhvert vil myelomcellene utvikle resistens mot medikamentene. Myelomatose er derfor fortsatt en uhelbredelig sykdom.
De siste 10 årene har det vært en markant bedring i overlevelse for myelomatosepasienter. Et medikament som har bidratt til dette, er proteasomhemmeren bortezomib. I de senere år har det blitt utviklet mange nye proteasomhemmere og noen av de er allerede i klinisk bruk, f.eks. carfilzomib.
Proteiner som er skadet eller skal brytes ned av annen årsak, blir tatt hånd om av to systemer i kroppen, enten proteasomet som «kverner opp» proteinene eller ved autofagi som direkte oversatt betyr selvspising.
Alle proteiner er bygd opp av aminosyrer, og når proteinene blir brutt ned, blir aminosyrene resirkulert og brukt til å bygge oppe nye proteiner.
Når vi hemmer det ene nedbrytningssytemet vil det oftest føre til økning i det andre systemet. Kreftcellene kan utnytte disse systemene til å opprettholde den ukontrollerte veksten og utviklingen. Men vi kan ikke si nøyaktig hvorfor hemming av det ene systemet (proteasomet) virker så godt i behandlingen av myelomatose. Hemming av det andre systemet (autofagi) har ikke blitt studert like mye som proteasomhemming.
I første studie har vi utviklet en enkel og robust metode som tillater måling av myelomcellers følsomhet for behandling med ulike medikamenter i et miljø som til en viss grad etterligner beinmargsmiljøet. Vi dyrket kreftcellene fra pasienter i kulturskåler i laboratoriet og satte til forskjellige medikamenter. Ved å bruke et såkalt fluorescence-mikroskop og et dataprogram kunne vi analysere effekten av medikamentene på kreftcellene fra pasientene. Vi fant også at stromalcellene (ikke kreftceller) beskyttet kreftcellene mot cellegiften hos ca. halvparten av pasientene.
I andre studie har vi undersøkt effekten av kombinert hemming av proteasomet og av autofagi i myelomcellene ved bruk av hydroksychloroquine (HCQ). Vi fant at HCQ øker effekten av proteasomhemmeren carfilzomib, men ikke av bortezomib. Myelomceller som utviklet resistens mot carfilzomib kan på nytt bli følsomme hvis carfilzomib kombineres med HCQ. Disse funnene understreker forskjellene mellom ulike typer av proteasomhemmere og gir et godt grunnlag for å prøve ut om carfilzomib virker enda bedre hvis det kombineres med HCQ hos mennesker.
I tredje studie viste vi at bortezomib sin cytotoksiske effekt mot myelomceller bli helt borte hvis det settes cystein eller glutation (GSH) til cellene. Cystein brukes av cellene til å lage GSH, som er en viktig antioksidant. Vi fant at myelomceller som utviklet resistens mot bortezomib, også hadde økt nivå av transporten av cystein/glutamat inn i cellene. Motsatt, når vi hemmet transporten av cystein inn i myelomcellene med sulfasalazine, førte dette til økt følsomhet for bortezomib. Konklusjonen er at økte nivåer av cystein/GSH ser ut til å redusere virkningen av bortezomib, mens lave nivåer øker virkningen
I fjerde studie ville vi undersøke om cystein-konsentrasjonen i beinmargsplasma (utenfor cellene) hadde betydning for virkningen av bortezomib. Det hadde den ikke, og dette tyder på at det er selve transporten av cystein inn i cellen som øker og har betydning.
I denne avhandlingen har vi vist at cytotoksisk effekt av proteasomhemmere mot myelomatosecellene kan økes gjennom hemming av autofagi og reduksjon av mengden av aminosyren cystein inni cellene. Vi kan øke effekten av både bortezomib og carfilzomib, men det kreves ulike strategier for å få dette til. Disse funnene bør prøves ut i medikamentstudier hos mennesker. | nb_NO |
