| dc.description.abstract | DNA er arvestoffet vårt og finnes i de fleste celler i kroppen. DNA er satt sammen av to tråder bestående av sukkermolekyler, fosfat og nitrogenbaser (nukleotider). Disse kjemiske strukturene blir kontinuerlig utsatt for skader fra kjemikalier og stråling. Når cellene deler seg vil DNA kopieres (replikeres) og videreføres til de nye cellene. Dersom arvestoffet er skadet under denne prosessen kan dette føre til mutasjoner eller celledød. For å hindre dette har cellene utviklet en DNA skade respons, som sørger for at cellene ikke deler seg før skadene har blitt reparert. En rekke DNA reparasjonsspor er involvert i denne responsen, og ett av disse er baseutkuttingsreparasjon (BER). BER gjenkjenner og reparerer skader på nitrogenbasene i DNA, men utfører også reparasjon av enkelttrådbrudd. Selve prosessen organiseres av stillasproteinet XRCC1 og utføres av ulike enzymer. DNA glykosylaser gjenkjenner og kutter først ut den skadde basen, og endonukleaser lager videre et trådbrudd. Polymeraser setter inn en ny nukleinsyre og fjerner det gjenværende sukkerfosfatet før DNA ligaser kobler endene av trådbruddet sammen.
I denne avhandlingen har vi studert hvordan ulike BER proteiner regulerer epigenetisk DNA metylering, og rekrutteres til DNA skade og DNA replikasjon, med et spesielt fokus på XRCC1 og DNA glykosylasen MPG. Resultatene våre viser at et signalspor som involverer p38 mitogen aktivert kinase (MAPK) regulerer rekrutteringen av XRCC1 til områder med DNA skade. Dersom denne kinasen hindres blir fosforylering av XRCC1 påvirket. Vi finner at to fosforyleringsseter som er viktig for at XRCC1 skal komme til skaden og binde seg til poly(ADP-ribose) som lages ved skadestedet. Videre viser vi at XRCC1 og andre sentrale BER proteiner er tilstede på det nye DNAet under DNA replikasjon. Dette resultatet antyder at XRCC1 og andre BER proteiner er med i post-replikativ BER, altså reparasjon etter replikasjon. Flere DNA glykosylaser, inkludert MPG, ble også funnet på nylig laget DNA. Altså ser det ut til at mange ulike typer base skader kan fjernes i en post-replikativ BER prosess. Disse base skadene kan enten være feilinsatt eller være forbipassert av translesjonspolymeraser under DNA replikasjon. I sammenheng med dette viser vi at alkyleringsskader som gjenkjennes av MPG kan tolereres og forbipasseres av translesjonspolymerasen POLκ. I samme studie viser vi også at nukleotidutkuttingsreparasjon (NER) kan reparere alkyleringsskade dersom MPG ikke er tilstede. Både NER og BER er vist å være post-replikative prosesser. I det siste studiet viser vi at MPG også er involvert i regulering av epigenetisk DNA metylering, som er en viktig prosess for å regulere hvilke gener som aktiveres og inaktiveres i cellen. Dette var spesielt tydelig etter alkyleringsstress. Samlet gir resultatene våre innsikt i dynamikken til BER proteiner i respons til DNA skade og under DNA replikasjon, men viser også at BER påvirker andre DNA-dynamiske prosesser. | nb_NO |
