PRL-3–a signaling hub in Multiple Myeloma

Abstract

PRL-3 -en sentral aktør i myelomatsoecellens signalformidling: Myelomatose er en kreftform som oppstår i plasmaceller, den ferdig differensierte formen for B lymfocytter. Et kjennetegn på myelomatose er dens lokalisasjon til beinmargen, og avhengigheten av overlevelsessignaler fra signalsubstanser i beinmargens mikromiljø. Slike overlevelsessignaler kan komme fra vekstfremmende cytokiner slik som IL-6, en av de viktigste signalsubstansene i myelomatose. Hvis en kan identifisere overlevelsessignalene, kan målrettet blokkering av disse bli en viktig del av myelomatosebehandlingen i fremtiden. Så langt har forsøk på å blokkere en og en signalsubstans i myelomatose ikke ført frem (for eksempel IL-6), sannsynligvis fordi flere av signalsubstansene overlapper i aktiveringen av viktige signalveier, og de ulike signalsubstansene kan dermed kompensere for hverandre. I et forsøk på å omgå denne utfordringen hypotetiserte vi at flere signalveier konvergerer til en sentral aktør som er kritisk for kreftcellens overlevelse og vekst. Genet som koder for " Phosphatase of Regenerating Liver-3" (PRL-3) utpekte seg som et av få gener som konsekvent ble oppregulert som svar på stimulering med IL-6 eller andre signalsubstanser i myelomatoseceller. Vi har derfor arbeidet ut i fra at PRL-3 er en sentral signalformidler nedstrøms i signalveien for flere signalsubstanser, og dermed et velegnet terapeutisk mål. PRL-3 er en fosfatase med den egenskapen at den kan defosforylere både serin/treonin og tyrosin. Økt uttrykk av denne fosfatasen er forbundet med forverret prognose og aggressiv kreftsykdom i flere ulike kreftformer. Vi har undersøkt om IL-6 formidler overlevelsessignaler ved hjelp av PRL-3. Videre studerte vi nøyaktig hvilke signalveier som var regulert av denne fosfatasen. Til slutt brukte vi storskalaanalsyer (proteomikk og transkriptomikk) til å kartlegge de globale forandringene i protein- og genuttrykket ved økt uttrykk av PRL-3. Vi fant at PRL-3 er en sentral signalformidler nedstrøms for IL-6, som robust aktiverer STAT3 og medlemmer av Src-kinase familien, og dermed danner en positiv tilbakekobling i begge disse signalveiene. Som et resultat av dette øker nivået av Mcl-1 som følge av økt aktivitet av både Src og STAT3, og dette fremmer overlevelse av kreftcellene. Data fra storskalaanalysene viste at de genene og proteinene som hadde forandret uttrykksnivå kunne kategoriseres i biologiske prosesser som immunrespons, interferonsignalering, intracellulær transport, regulering av translasjon og celle-celle adhesjon. Vår konklusjon fra disse studiene er at PRL-3 er en viktig aktør i patofysiologien ved myelomatose, ikke minst gjennom å beskytte mot celledød.