| dc.description.abstract | Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er en livstruende tilstand som er kjennetegnet ved trombosering (tilstopping) av små blodkar i ulike organer i kroppen samtidig som man blir blodfattig og kan få blødningstendens fra hud og slimhinner. Typiske organer som kan rammes av nedsatt blodsirkulasjon i små kar er nyrer og hjernevev. Uten behandling har anfall høy dødelighet (80-90%), mens med behandling overlever de fleste (80-90%). Årsaken til TTP er i de fleste tilfeller mangel på enzymet ADAMTS13. Dette enzymet har til oppgave å spalte lange molekyler av von Willebrand faktor, som dersom de får sirkulere fritt, vil danne lange tråder som får blodplater til å hefte seg sammen og danne spontane blodpropper. Mangel på ADAMTS13 kan skyldes autoantistoffer mot enzymet (ervervet TTP) eller mutasjoner (=genfeil, kongenital TTP). Mutasjoner i ADAMTS13 genet er svært sjelden, men det er beskrevet over 140 ulike varianter. Man må ha arvet genfeilen fra både mor og far for å få den sykdommen som kalles kongenital eller arvelig TTP.
I dette doktorgradsarbeidet har jeg studert norske pasienter med kongenital TTP. Jeg har beregnet forekomsten av kongenital TTP i Midt-Norge og beregnet hvor mange som er bærere av de to vanligste ADAMTS13 mutasjonene. Videre har jeg studert hvordan sykdommen arter seg hos pasientene og om det er slik at pasienter som har samme type ADAMTS13 mutasjon (genotype) har samme presentasjon av sykdommen (fenotype). Jeg har undersøkt om det å være bærer av en mutasjon i ADAMTS13 genet øker risikoen for preeklampsi (svangerskapsforgiftning). Til slutt har jeg studert svangerskapskomplikasjoner hos pasientene med kongenital TTP og også undersøkt ADAMTS13 aktiviteten hos noen norske pasienter som ikke hadde TTP, men som hadde svangerskapskomplikasjoner som kunne minne om det.
I Midt-Norge var det 11 tilfeller av kongenital TTP i løpet av den 10-årsperioden studien gikk over. Den kongenitale varianten av TTP var mer vanlig enn den ervervete formen i denne regionen. Tallet tilsvarer en forekomst i befolkningen på 16.7 per 1 million innbyggere, som er 15 ganger høyere enn hva som er rapportert ellers i verden. Vi fant at årsaken til den høye forekomsten av kongenital TTP i Midt-Norge trolig er en grunnleggereffekt av ADAMTS13 mutasjonen 4143_4144dupA, dvs at mutasjonen har vært til stede eller oppstått i en liten koloni av mennesker som har vært relativt isolert, og deretter har fått spre seg i befolkningen over generasjoner. Vi fant at andelen bærere av denne mutasjonen i en frisk befolkning stod i forhold til antall personer med dobbelt arveanlegg for mutasjonen. Vi fant at kjennetegn for pasienter som har dobbelt arveanlegg for mutasjon 4143_4144dupA er at de fleste opplever de første tegn på sykdom i tidlig barnealder og at de fleste har hatt påvirkning av nyrefunksjonen i forbindelse med anfall. Ellers var det stor variasjon i hvor alvorlig sykdom den enkelte hadde. Alle kvinner med kongenital TTP i Norge som hadde vært gravide hadde opplevd komplikasjoner i forbindelse med svangerskapet med anfall av TTP som påvirket utfallet av svangerskapet. Dersom diagnosen kongenital TTP ikke var erkjent eller ble stilt første gang under svangerskapet betød det høy risiko for for-tidlig fødsel eller fosterdød. Vi undersøkte om det fantes kvinner med skjult kongenital TTP blant en gruppe kvinner som hadde opplevd alvorlige svangerskapskomplikasjoner. Det fant vi ikke, ettersom alle undersøkte i gruppen hadde normal ADAMTS13 aktivitet. I studien om bærere av ADAMTS13 mutasjon og risiko for preeklampsi brukte vi materiale fra helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT) og opplysninger fra Medisinsk fødselsregister. Vi fant ingen sammenheng mellom preeklampsi og det å være bærer av ADAMTS13 mutasjon.
Arbeidet med denne doktorgraden har gitt kunnskap om forekomst, genotype og fenotype ved kongenital TTP i Norge. Siden vi i Norge har en særskilt høy forekomst av kongenital TTP er det viktig at sykdommen gjøres kjent blant norske leger for at pasientene kan få stilt rett diagnose på et tidlig tidspunkt og få adekvat oppfølging og behandling. Jeg håper arbeidet som presenteres i denne avhandlingen kan bidra til det. At ADAMTS13 mangel nå kan diagnostiseres på et laboratorium i Norge (St. Olavs hospital) er en indirekte følge av dette arbeidet som kan bidra til å lette diagnostiseringen av pasienter med kongenital TTP i framtiden. | nb_NO |
