| dc.description.abstract | Toll-lignende reseptor 3 uttrykk og signalisering i kolonepitelceller:
Toll-lignende reseptorer (TLRer) er viktige sensorer i menneskets medfødte immunforsvar og aktiveres av
komponenter som representerer fare for verten, eksempelvis molekyler assosiert med infeksjon og vevsskade.
Det finnes ti slike signalreseptorer i mennesket, TLR1-TLR10. Disse reseptorene kan trigge en
betennelsesreaksjon/inflammasjon når de aktiveres. I de fleste tilfeller er en inflammatorisk respons fordelaktig
for verten (f.eks. ved klarering av infeksjon eller reparering av skade), men inflammasjon kan også bli skadelig.
TLRer kan føre til kronisk inflammasjon om de blir feilregulert eller uhensiktsmessig aktivert. Kronisk
inflammasjon i et gitt organ øker risikoen for å utvikle kreft i det samme organet. Et klassisk eksempel i denne
sammenheng er inflammatorisk tarmsykdom (IBD) som øker risikoen for å utvikle tykktarmskreft. Formålet med
doktorgradsarbeidet var å skape en bedre forståelse av biologien til TLRer og hvordan disse reseptorene påvirker
inflammasjon og kreftutvikling i tykktarmen.
I den første artikkelen som inngår i avhandlingen har vi sett på hvilke cytokiner som er oppregulert i aktiv IBD,
hvilke celler disse stammer fra og undersøkt om- og hvordan disse er regulert av TLRer. Genuttrykks-analyser
på biopsier fra pasienter i kategoriene aktiv Ulcerøs kolitt (UC), aktiv Crohns sykdom (CD), inaktiv UC, inaktiv
CD og friske kontroller, identifiserte CXCL10 til å være et sterkt oppregulert gen i aktiv UC/CD.
Immunohistokjemi-merking for CXCL10 på vev fra tilsvarende tykktarmsbiopsier avdekket epitelcellene som en
sentral kilde til dette cytokinet i aktiv UC/CD. For å undersøke om TLR-aktivering kunne spille en rolle for
CXCL10 produksjonen i epitelceller benyttet vi kolon-epitelcellelinjene HT29 og SW620. Ved å stimulere
epitelcellelinjene med aktivatorer for TLR1-9 og måle CXCL10 responsen, fant vi at aktivering av TLR3
resulterte i produksjon av CXCL10. Funnet indikerer at det forhøyede uttrykket av CXCL10 i IBD pasienter
potensielt kan være et resultat av TLR3-aktivering i tykktarmen.
Funnene i første artikkel viser at kolonepitelceller kan trigge en inflammatorisk respons ved TLR-aktivering,
ettersom HT29 og SW620 cellene utskilte store mengder cytokiner ved TLR3-aktivering. HT29 og SW620 er
imidlertidig kreftcellelinjer, og vi fortsatte derfor i andre artikkel med å bestemme om TLR-responsene i disse
kreftcellelinjene ligner friske kolon-epitelceller, eller om det er forskjeller mellom friske og maligne
kolonepitelceller. Vi observerte at friske og maligne celler reagerer ulikt på TLR-aktivering. Mens aktivering av
flere TLRer utløste frigjøring av det inflammatoriske cytokinet IL-8 i alle kreftcellelinjene, responderte ikke de
friske kolonepitelcellene på noen av TLR-aktivatorene. De cellelinjene som karakteriseres som metastatiske var
de eneste cellelinjene som responderte på poly(I:C), en TLR3-aktivator. Ved aktivering av TLR3 i de
metastatiske kolonkreftcellelinjene ble det frigitt store mengder cytokiner, som potensielt kan påvirke
kreftutvikling og metastase. Det ble derimot ikke produsert noe IFNβ, en typisk TLR3-respons som medfører
celledød i flere kreftcelletyper. Videre avdekket vi at TLR3 uttrykkes på celleoverflaten i disse metastatiske
epitelcellene. Funnene kan indikere at endret TLR3- uttrykk og -signalisering er karaktertrekk for maligne
fremfor friske kolonepitelceller.
For videre å bestemme om TLR3-aktivering kan påvirke tumorprogresjon, undersøkte vi i tredje artikkel
konsekvensene av TLR3-aktivering på kolonepitelcellenes evne til migrasjon og invasjon, to viktige faktorer for
metastasering. Ved bruk av et in vitro migrasjonssystem, sammenlignet vi effekten av TLR3-aktivering på to
cellelinjer isolert fra primærsvulst og metastatisk svulst. Vi observerte at de metastatiske cellene fikk forsterket
evne til migrasjon/invasjon ved TLR3-stimulering. Denne mekanismen ble videre funnet til å være avhengig av
en TLR3-indusert oppregulering og aktivering av chemokine-reseptoren CXCR3, en reseptor som tidligere er
vist til å fremme metastasering i tykktarmskreft.
Sammenlagt bidrar resultatene i avhandlingen til økt forståelse av TLR-biologien til kolonepitelceller og gir
innblikk i måten reseptorene påvirker utviklingen av inflammasjon og kreft i tykktarmen. Våre funn kan ha
betydning for bruk av TLR3-aktivatorer som hjelpestoffer/adjuvans i kreftvaksiner (vaksiner som stimulere
vertens immunforsvar til antitumorrespons), da resultatene antyder at TLR3-aktivering kan ha ugunstige effekter
i enkelte vevstyper. | nb_NO |
