dc.contributor.advisor | Elisabeth Egholm Jacbosen | |
dc.contributor.author | Eide, Aleksander Damlien | |
dc.date.accessioned | 2024-08-27T17:20:06Z | |
dc.date.available | 2024-08-27T17:20:06Z | |
dc.date.issued | 2024 | |
dc.identifier | no.ntnu:inspera:187573362:35255610 | |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/11250/3148710 | |
dc.description | Full text not available | |
dc.description.abstract | β–blokkere er en klasse av legemidler so hovedsaklig brukes til å behandle problemer
relatert til hjerte og sirkulasjonssystemet. De fleste β–blokkere er typisk solgt som
racemiske blandinger, og inneholder like mengder av to enantiomerer. Den en
enantiomeren har ofte en større virkning mot den ønskede medisinske effekten, mens
den andre enantiomeren kan være inaktiv eller påføre uønskede effekter. På grunn av
den store forskjellen enantiomerene kan ha på kroppen, er det essensielt å syntisere
enantiomerisk rene β–blokkere. Det å syntisere enantiomerisk rene stoffer kan være en
stor utfordring, som ofte inneholder komplekse synteseveier og dyre prosedyrer. Den
største utfordringen ligger i enten selektivt produsere ene enetiomeren eller separerer
enantiomerene fra hverandre, noe som krever spesialiserte teknikker og avansert utstyr.
I denne avhandlingen er målet å forbedre synthesen av enantiomerisk ren (+)-nebivolol,
ved å fokusere spesifikt på syntesen av nebivolol-forløperen 2-kloro-1-(6-fluorokroman2-yl)-etanol. Stoffet 2-kloro-1-(6-fluorokroman-2-yl)-etanol (5) var produsert som
diasteromerene (S,S)-5 and (R,S)-5 gjennom en fire-stegs syntese med overordnet
utbytte på 47%, se skjema 2. I tillegg er et av hovedmålene å undersøke muligheten for
å separere diastereomerene ved hjelp av mer tradisjonelle metoder ovenfor HPLC, noe
som vil være mer egnet for industri og produksjon.
Syntesen begynte med fremstilling av 6-fluorkroman-2-karboksylat (2) med Fischeresterifisering av 6-fluorkroman-2-syre (1) ved bruk av H2SO4 og metanol, med et
utbytte på 86%. Det andre trinnet var syntese av [2-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-
benzopyran-2-yl)-2-oksoetyl]dimetylsulfoxonium (3), i et utbytte på 76%, ved å reagere
2 med dimetylsulfoxonium metylylid. I det tredje stege ble 2-kloro-1-(6-fluorkroman2-yl)etanon (4) lagd gjennom innsetting av 3 i HCl med et utbytte på 76%. Det siste
steget var reduksjon av 4 med KRED-228 og kofaktor NAD(P)H som resulterte i
2-klor-1-(6-fluorkroman-2-yl)-etanol (5) som diasteromerene (S,S)-5 og (R,S)-5 med et
utbytte på 94% | |
dc.description.abstract | β–blockers are a class of drugs mainly used to treat problems relating to the heart and
circlutory system. Most beta-blockers are typically sold as racemic mixture, having
equal amounts of two enantiomers. One enantiomer usually have greater potency
twowards the desired theraputic effect, while the other enantiomer can be inactive or
have different unwanted effects. Due to the great difference in effect enantiomers can
have, it is essential to synthesize enantiopure β–blockers. The synthesis of enantipure
compounds offer a great challenge, often require complex synthesis pathways and
expensive procedures. The main difficulties lie in selecivly producting or separating
enatiomers, which require specilized techniques and advanced equipment.
In this thesis, the goal is to improve the synthesis of enantiopure (+)-nebivolol, focusing
specifically on the synthesis of the nebivolol precursor 2-chloro-1-(6-fluorochroman2-yl)-ethanol. The compound 2-chloro-1-(6-fluorochroman-2-yl)-ethanol (5) was
synthesized as diastereomers (S,S)-5 and (R,S)-5 through a four-step process with an
overall yield of 47%, see scheme 1. In addition, one of my main goals is to explore
the possibility of separating the diastereomers using more conventional methods rather
than HPLC, which would be more suitable for industrial and production settings.
The synthesis began with the formation of methyl 6-fluorochromane-2-carboxylate
(2) via Fischer esterification of 6-fluorochromane-2-carboxylic acid (1) using H2SO4
and methanol, with a yield of 86%. The second step was synthesis of [2-(6-fluoro3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-oxoethyl]dimethylsulfoxonium (3), in a yield of
76%, by reacting 2 with dimethylsulfoxonium methylide. In the third step 2-chloro1-(6-fluorochroman-2-yl)ethanone (4) was formed through formal insertion of 3 into
HCl, with a yield of 76%. The last step was reduction of 4 by KRED-228 with
cofactor NAD(P)H, resulting in 2-chloro-1-(6-fluorochroman-2-yl)-ethanol (5) as the
diasteromers (S,S)-5 and (R,S)-5 in a yield of 94%. | |
dc.language | eng | |
dc.publisher | NTNU | |
dc.title | Synthesis of 2-Chloro-1-(6-fluorochroman-2-yl)-ethanol:
A Precursor for Enantiopure β-Blocker (+)-Nebivolol | |
dc.type | Master thesis | |