Synthesis of 2-Chloro-1-(6-fluorochroman-2-yl)-ethanol: A Precursor for Enantiopure β-Blocker (+)-Nebivolol

Abstract

β–blokkere er en klasse av legemidler so hovedsaklig brukes til å behandle problemer relatert til hjerte og sirkulasjonssystemet. De fleste β–blokkere er typisk solgt som racemiske blandinger, og inneholder like mengder av to enantiomerer. Den en enantiomeren har ofte en større virkning mot den ønskede medisinske effekten, mens den andre enantiomeren kan være inaktiv eller påføre uønskede effekter. På grunn av den store forskjellen enantiomerene kan ha på kroppen, er det essensielt å syntisere enantiomerisk rene β–blokkere. Det å syntisere enantiomerisk rene stoffer kan være en stor utfordring, som ofte inneholder komplekse synteseveier og dyre prosedyrer. Den største utfordringen ligger i enten selektivt produsere ene enetiomeren eller separerer enantiomerene fra hverandre, noe som krever spesialiserte teknikker og avansert utstyr. I denne avhandlingen er målet å forbedre synthesen av enantiomerisk ren (+)-nebivolol, ved å fokusere spesifikt på syntesen av nebivolol-forløperen 2-kloro-1-(6-fluorokroman2-yl)-etanol. Stoffet 2-kloro-1-(6-fluorokroman-2-yl)-etanol (5) var produsert som diasteromerene (S,S)-5 and (R,S)-5 gjennom en fire-stegs syntese med overordnet utbytte på 47%, se skjema 2. I tillegg er et av hovedmålene å undersøke muligheten for å separere diastereomerene ved hjelp av mer tradisjonelle metoder ovenfor HPLC, noe som vil være mer egnet for industri og produksjon. Syntesen begynte med fremstilling av 6-fluorkroman-2-karboksylat (2) med Fischeresterifisering av 6-fluorkroman-2-syre (1) ved bruk av H2SO4 og metanol, med et utbytte på 86%. Det andre trinnet var syntese av [2-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)-2-oksoetyl]dimetylsulfoxonium (3), i et utbytte på 76%, ved å reagere 2 med dimetylsulfoxonium metylylid. I det tredje stege ble 2-kloro-1-(6-fluorkroman2-yl)etanon (4) lagd gjennom innsetting av 3 i HCl med et utbytte på 76%. Det siste steget var reduksjon av 4 med KRED-228 og kofaktor NAD(P)H som resulterte i 2-klor-1-(6-fluorkroman-2-yl)-etanol (5) som diasteromerene (S,S)-5 og (R,S)-5 med et utbytte på 94%

β–blockers are a class of drugs mainly used to treat problems relating to the heart and circlutory system. Most beta-blockers are typically sold as racemic mixture, having equal amounts of two enantiomers. One enantiomer usually have greater potency twowards the desired theraputic effect, while the other enantiomer can be inactive or have different unwanted effects. Due to the great difference in effect enantiomers can have, it is essential to synthesize enantiopure β–blockers. The synthesis of enantipure compounds offer a great challenge, often require complex synthesis pathways and expensive procedures. The main difficulties lie in selecivly producting or separating enatiomers, which require specilized techniques and advanced equipment. In this thesis, the goal is to improve the synthesis of enantiopure (+)-nebivolol, focusing specifically on the synthesis of the nebivolol precursor 2-chloro-1-(6-fluorochroman2-yl)-ethanol. The compound 2-chloro-1-(6-fluorochroman-2-yl)-ethanol (5) was synthesized as diastereomers (S,S)-5 and (R,S)-5 through a four-step process with an overall yield of 47%, see scheme 1. In addition, one of my main goals is to explore the possibility of separating the diastereomers using more conventional methods rather than HPLC, which would be more suitable for industrial and production settings. The synthesis began with the formation of methyl 6-fluorochromane-2-carboxylate (2) via Fischer esterification of 6-fluorochromane-2-carboxylic acid (1) using H2SO4 and methanol, with a yield of 86%. The second step was synthesis of [2-(6-fluoro3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-oxoethyl]dimethylsulfoxonium (3), in a yield of 76%, by reacting 2 with dimethylsulfoxonium methylide. In the third step 2-chloro1-(6-fluorochroman-2-yl)ethanone (4) was formed through formal insertion of 3 into HCl, with a yield of 76%. The last step was reduction of 4 by KRED-228 with cofactor NAD(P)H, resulting in 2-chloro-1-(6-fluorochroman-2-yl)-ethanol (5) as the diasteromers (S,S)-5 and (R,S)-5 in a yield of 94%.