Synthesis of 2-Chloro-1-(6-fluorochroman-2-yl)-ethanol: A Precursor for Enantiopure β-Blocker (+)-Nebivolol
Master thesis
Permanent lenke
https://hdl.handle.net/11250/3148710Utgivelsesdato
2024Metadata
Vis full innførselSamlinger
- Institutt for kjemi [1401]
Beskrivelse
Full text not available
Sammendrag
β–blokkere er en klasse av legemidler so hovedsaklig brukes til å behandle problemerrelatert til hjerte og sirkulasjonssystemet. De fleste β–blokkere er typisk solgt somracemiske blandinger, og inneholder like mengder av to enantiomerer. Den enenantiomeren har ofte en større virkning mot den ønskede medisinske effekten, mensden andre enantiomeren kan være inaktiv eller påføre uønskede effekter. På grunn avden store forskjellen enantiomerene kan ha på kroppen, er det essensielt å syntisereenantiomerisk rene β–blokkere. Det å syntisere enantiomerisk rene stoffer kan være enstor utfordring, som ofte inneholder komplekse synteseveier og dyre prosedyrer. Denstørste utfordringen ligger i enten selektivt produsere ene enetiomeren eller separererenantiomerene fra hverandre, noe som krever spesialiserte teknikker og avansert utstyr.I denne avhandlingen er målet å forbedre synthesen av enantiomerisk ren (+)-nebivolol,ved å fokusere spesifikt på syntesen av nebivolol-forløperen 2-kloro-1-(6-fluorokroman2-yl)-etanol. Stoffet 2-kloro-1-(6-fluorokroman-2-yl)-etanol (5) var produsert somdiasteromerene (S,S)-5 and (R,S)-5 gjennom en fire-stegs syntese med overordnetutbytte på 47%, se skjema 2. I tillegg er et av hovedmålene å undersøke muligheten forå separere diastereomerene ved hjelp av mer tradisjonelle metoder ovenfor HPLC, noesom vil være mer egnet for industri og produksjon.Syntesen begynte med fremstilling av 6-fluorkroman-2-karboksylat (2) med Fischeresterifisering av 6-fluorkroman-2-syre (1) ved bruk av H2SO4 og metanol, med etutbytte på 86%. Det andre trinnet var syntese av [2-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-oksoetyl]dimetylsulfoxonium (3), i et utbytte på 76%, ved å reagere2 med dimetylsulfoxonium metylylid. I det tredje stege ble 2-kloro-1-(6-fluorkroman2-yl)etanon (4) lagd gjennom innsetting av 3 i HCl med et utbytte på 76%. Det sistesteget var reduksjon av 4 med KRED-228 og kofaktor NAD(P)H som resulterte i2-klor-1-(6-fluorkroman-2-yl)-etanol (5) som diasteromerene (S,S)-5 og (R,S)-5 med etutbytte på 94% β–blockers are a class of drugs mainly used to treat problems relating to the heart andcirclutory system. Most beta-blockers are typically sold as racemic mixture, havingequal amounts of two enantiomers. One enantiomer usually have greater potencytwowards the desired theraputic effect, while the other enantiomer can be inactive orhave different unwanted effects. Due to the great difference in effect enantiomers canhave, it is essential to synthesize enantiopure β–blockers. The synthesis of enantipurecompounds offer a great challenge, often require complex synthesis pathways andexpensive procedures. The main difficulties lie in selecivly producting or separatingenatiomers, which require specilized techniques and advanced equipment.In this thesis, the goal is to improve the synthesis of enantiopure (+)-nebivolol, focusingspecifically on the synthesis of the nebivolol precursor 2-chloro-1-(6-fluorochroman2-yl)-ethanol. The compound 2-chloro-1-(6-fluorochroman-2-yl)-ethanol (5) wassynthesized as diastereomers (S,S)-5 and (R,S)-5 through a four-step process with anoverall yield of 47%, see scheme 1. In addition, one of my main goals is to explorethe possibility of separating the diastereomers using more conventional methods ratherthan HPLC, which would be more suitable for industrial and production settings.The synthesis began with the formation of methyl 6-fluorochromane-2-carboxylate(2) via Fischer esterification of 6-fluorochromane-2-carboxylic acid (1) using H2SO4and methanol, with a yield of 86%. The second step was synthesis of [2-(6-fluoro3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-oxoethyl]dimethylsulfoxonium (3), in a yield of76%, by reacting 2 with dimethylsulfoxonium methylide. In the third step 2-chloro1-(6-fluorochroman-2-yl)ethanone (4) was formed through formal insertion of 3 intoHCl, with a yield of 76%. The last step was reduction of 4 by KRED-228 withcofactor NAD(P)H, resulting in 2-chloro-1-(6-fluorochroman-2-yl)-ethanol (5) as thediasteromers (S,S)-5 and (R,S)-5 in a yield of 94%.