Molecular characterization of dexamethasone-induced protein-DEXI, encoded by a multiple sclerosis susceptibility gene
Master thesis
Permanent lenke
https://hdl.handle.net/11250/3141208Utgivelsesdato
2024Metadata
Vis full innførselSamlinger
Beskrivelse
Full text not available
Sammendrag
Multippel sklerose er en nevrologisk autoimmune sykdom som påvirker det sentrale nervesystemet ved demyelinisering og tap av nevroner. Den underliggende årsaken er ukjent, men det er antatt å være et samspill mellom genetikk og miljøfaktorer. Genomvide assosiasjonsstudier har identifisert en rekke genetiske varianter utenfor HLA-regionen som er knyttet opp mot multippel sklerose. Kromosom 16p13, som består av blant annet genene CLEC16A, SOCS1, CIITA og DEXI, inneholder noen av disse genetiske variantene.
Tidligere forskning har observert en sammenheng mellom en genetisk variant lokalisert på CLEC16A, rs6498169, og uttrykket av DEXI i lymfocytter og tymus. I tillegg har tidligere studier identifisert CAMLG som en interaksjonspartner for DEXI i Jurkat celler.
Målet med denne studien var derfor å først kartlegge uttrykksnivået til DEXI-genet i aktiverte primære CD4+ T celler hos pasienter med multippel sklerose og friske kontroller. Videre ønsket man å se om genuttrykksnivået av DEXI hadde en sammenheng med genotypen av den genetiske varianten rs6498169. I tillegg ble det videre undersøkt om DEXI proteinet har noe effekt på NFAT eller T celle aktivitet.
Resultatene våre viser at etter aktivering av primære CD4+ T celler, observeres det en nedgang i DEXI-uttrykket både hos pasienter med multippel sklerose og friske kontroller. Denne nedgangen ser ut til å være relatert til genotypen GG av den genetiske varianten rs6498169. Det ble derimot ikke observert at DEXI påvirker aktiviteten til NFAT, eller generell T celle aktivering. Multiple sclerosis is a chronic neurodegenerative autoimmune disease with a pathogenesis involving a complex interplay of genetic predispositions and environmental factors. Clinical characterization through magnetic resonance imaging reveals demyelination and neuronal loss in the central nervous system. Genome-wide association studies have identified numerous genetic variants, outside the HLA region, linked to MS susceptibility such as single nucleotide polymorphism in the 16p13 chromosomal region. This genetic region harbors various genes such as CLEC16A, SOCS1, CIITA, and DEXI. DEXI, encoding the dexamethasone-induced protein, has been suggested as a susceptibility gene for multiple sclerosis, but its function remains unclear. Previous research has observed a correlation between one of the multiple sclerosis-associated single nucleotide polymorphisms located in CLEC16A , rs6498169, and the expression of DEXI in lymphocytes and thymic tissue. Additional studies have further identified CAMLG as an interaction partner for DEXI. CAMLG is a signaling protein that affects the transcription factor NFAT through the calmodulin-calcineurin pathway. During this thesis we aimed to first map the expression levels of the DEXI gene in primary activated CD4+ T cells and simultaneously investigate if the levels were correlated to the genotype of the single nucleotide polymorphism rs6498169. Then we further investigated whether DEXI expression influences the activity of NFAT using a NFAT luciferase reporter Jurkat stable cell line as a model system. Our data indicate that the genotype GG of rs6498169 is associated with a decrease in DEXI expression in stimulated CD4+ T cells from both patients with multiple sclerosis and healthy controls. However, there were no indications of a correlation between DEXI and NFAT activity or T cell activity.