Inhibiting the neuronal region with initial neurodegeneration: effects on neuropathology and behavior

Abstract

Alzheimers sykdom er nevrodegenerativ og progressiv, og den vanligste årsaken til demens. Til tross for at Alzheimers er en økende global helse- og sosioøkonomisk bekymring, er ingen effektiv kur eller behandling tilgjengelig. Fremtredende bevis postulerer at den nevropatologiske kaskaden som leder til Alzheimers sykdom begynner flere tiår før man ser symptomer. I løpet av den asymptomatiske fasen dannes ekstracellulær amyloide beta plakk og intracellulær nevrofibrillære floker på en spatiotemporal måte, hvor førstnevnte starter i neokorteks og sistnevnte i lateral entorhinal korteks lag II. Nylige funn peker på at intracellulær amyloid beta utgjør sykdommens opprinnelse og akkumuleres i spesifikke sårbare nevroner, før utviklingen av ekstracellulær amyloid beta og nevrofibrillære floker. Basert på tidligere funn om at intracellulær amyloid beta akkumulerer i entorhinal korteks, manipulerte vi den nevrale aktiviteten til lateral entorhinal korteks lag II nevroner. Dette med hensikt om å redusere nivåene av intracellulære amyloid beta i den inhiberte regionen og hippokampale regioner med synaptiske koblinger til den inhiberte regionen. Ved å uttrykke ”designer receptors exclusively activated by designer drugs” i lateral entorhinal korteks lag II i 3xTg mus, inhiberte vi aktiviteten til respektive celler og fant en reduksjon i nivåene av intracellulær amyloid beta i lateral entorhinal korteks i 3.5- og 6 måneder gamle mus, og CA1 og Subiculum i 6 måneder gamle mus. Derimot fant vi ikke den samme reduksjonen i 1 måneder gamle 3xTg mus. Kronisk inhibering av lateral entorhinal korteks lag II celler reduserte presentasjonen i en ny kontekstuell minneoppgave, som antyder at integriteten til disse cellene er kritiske for å danne denne form for minne. Våre funn støtter opp om at de tidligere nevropatologiske endringene i Alzheimer sykdom kritisk involverer lateral entorhinal lag II celler, og viser til et mulig intervensjonstidspunkt mellom alderen 1 og 3.5 måneder. Fremtidige studies kan dra nytte av disse funnene og undersøke potensielle terapeutiske behandlinger ved å bruke virale vektorer for genterapi levert til entorhinal korteks lag II celler og stoppe sykdommens progresjon.

Alzheimer’s disease is neurodegenerative and progressive, and the commonest form of dementia. Despite being a growing global health and socioeconomic concern, no effective cure or treatment is available. Emerging evidence implies that the neuropathological cascade ultimately leading to Alzheimer’s disease begins decades before the onset of symptoms. During the asymptomatic phase, extracellular amyloid- plaques and intracellular neurofibrillary tangles manifest in a spatiotemporal manner in the brain, originating in the neocortex and the lateral entorhinal cortex layer II, respectively. Recent findings postulate that intracellular amyloid- constitutes the origin of the disease and accumulates in specific vulnerable neurons before the deposition of extracellular amyloid beta and neurofibrillary tangles. Based on previous findings that intracellular amyloid beta accumulates in the entorhinal cortex, we chemogenetically manipulated lateral entorhinal cortex layer II neurons and hypothesized that this would diminish levels of intracellular amyloid beta in the inhibited region as well as in downstream hippocampal regions. By selectively injecting designer receptors exclusively activated by designer drugs in lateral entorhinal cortex layer II cells in 3xTg mice, we chronically inhibited lateral entorhinal cortex layer II and found a reduction in levels of intracellular amyloid beta in lateral entorhinal cortex layer II at 3.5- and 6 months-of-age, and downstream CA1 and Subiculum at 6 months-of-age. However, we did not detect the same decrease in intracellular amyloid beta levels in 1-month-old 3xTg mice. Moreover, chronic inhibition of lateral entorhinal cortex layer II cells reduced performance in a novel contextual memory task, thus suggesting that the integrity of these cells are critical for this form of memory. Our findings strongly support the notion that the earliest neuropathological changes in Alzheimer’s disease critically involve lateral entorhinal cortex layer II principal cells and demonstrates an intervention time point between 1-and 3.5-months-of-age in 3xTg mice. Based on these findings, future studies may elucidate potential therapeutic benefits by utilizing viral vectors for gene therapy delivered to lateral entorhinal cortex layer II neurons that halt the progression of the disease.