Metabolic characterization of breast cancer for improved precision medicine

Abstract

Brystkreft er kreftformen som rammer flest kvinner, 1 av 12 kvinner vil bli diagnostisert med brystkreft før fylte 75 år i Norge, og forekomsten fortsetter å øke. Det er en heterogen og kompleks sykdom, pasienter med lik diagnose kan respondere ulikt på samme behandling, og dermed ha forskjellig utfall. Det trengs mer kunnskap om sykdommen for å kunne utvikle mer persontilpasset behandling og bedre metoder for å overvåke behandlingsrespons. Prognosen for de fleste brystkreftpasienter er god, med best prognose ved tidlig oppdagelse. Derfor trengs det også mer kunnskap om de tidlige biologiske mekanismene bak dannelsen av brystkreft, slik at kvinner med høy risiko kan identifiseres tidlig og tilbys tettere oppfølgning, noe som potensielt kan bidra til redusert forekomst av avansert sykdom. Kreftceller har et endret energiomsetning (metabolisme) i forhold til vanlige, friske celler. Raskt voksende kreftceller omdanner næringsstoffer til biomasse samtidig som de må opprettholde en høy energiproduksjon. Denne prosessen kan observeres ved å måle konsentrasjonen av små molekyler, kalt metabolitter, som er aktive komponenter av cellenes energiomsetning. Den metodiske tilnærmingen som benyttes for å måle metabolittene kalles metabolomikk, og kan gjøres blant annet ved magnetisk resonans spektroskopi (MRS), hvor et bredt panel av metabolitter observeres samtidig. Denne metoden har for eksempel vist at metabolske profiler av vevsprøver fra brystkreftpasienter kan si noe om prognosen til pasientene. Hovedmålet i denne avhandlingen har vært å identifisere prognostiske og prediktive biomarkører for brystkreft gjennom en metabolsk tilnærming. For å kunne identifisere robuste biomarkører er det avgjørende å vite hvordan pre-analytiske prosesser kan påvirke metabolittene vi måler. I en biobank blir biologisk materiale oppbevart i fryst form, ofte over mange år. Hvor mange ganger disse prøvene er blitt tint og fryst igjen før analyse kan variere. Det er derfor viktig å vite effekten av slike sykluser på metabolittene, for å kunne tolke resultatene riktig. Artikkel II i denne avhandlingen er en metodeartikkel, hvor det er blitt undersøkt hvordan metabolitter målt i serum og urin, og lipoprotein partikler målt i serum, blir påvirket av gjentatte fryse- og tinesykluser. Denne studien viste at det ikke observeres særlige systematiske effekter av opptil 5 fryse og tine sykluser, noe som betyr at MRS er en god metode for analyser av biobank-prøver. I Artikkel I ble de metabolske effektene av behandling med neoadjuvant kjemoterapi i brystkreftpasienter undersøkt, både i vevsbiopsier og i serum. Tilgangen til to typer biologisk materiale i denne studien gjorde det mulig å undersøke korrelasjonsmønstre mellom metabolitter målt i vev og i serum, i tillegg til innad i hver type biologisk materiale. Svake korrelasjoner ble observert mellom konsentrasjonene av samme metabolitter målt både i vev og i serum. Studien viste også at de metabolske prof Dette skyldes mest sannsynlig at den metabolske profilen av serum gir et mer helhetlig bilde av pasientens tilstand fordi blodet sirkulerer gjennom alle vev og organer i kroppen, mens den metabolske profilen til en vevsprøve beskriver mer direkte hva som foregår i selve svulsten. I Artikkel III ble cirka 2400 serumprøver av friske kvinner fra HUNT2 studien analysert, hvorav halvparten senere utviklet brystkreft. I denne studien fant vi assosiasjoner mellom fremtidig brystkreft og en rekke variabler knyttet til ulike egenskaper av lipoproteiner. Variablene var assosiert med en signifikant økning i risiko, men var ikke sterke nok til å utvikle en robust modell for prediksjon av fremtidig brystkreft. Samlet sett viser avhandlingen at metabolomikk har stor nytteverdi innen brystkreftforskning og kan være et verktøy for utvikling av kliniske biomarkører for forbedret persontilpasset diagnostikk og behandling.ilene av vevsprøvene, men ikke profilene fra serum, kunne predikere overlevelse.