Evaluation of protective groups for purines in synthesis of CSF1R inhibitors
Master thesis
Permanent lenke
http://hdl.handle.net/11250/2624238Utgivelsesdato
2019Metadata
Vis full innførselSamlinger
- Institutt for kjemi [1353]
Sammendrag
Kolonistimmulerende faktor 1 (CSF1) er ofte overuttrykt i flere typer kreft, betennelsessykdommer og beinsykdommer. Studier har vist at hemning av den kolonistimmulerende faktor 1 reseptor kinasen (CSF1R) kan gi økt effekt av behandling for disse sykdommene.
Pågående arbeid i forskningsgruppen har vist at purinbaserte molekyler er utmerkede CSF1R inhibitorer. Formålet med denne masteroppgaven er å undersøke synteseprotokoller mot 6-amino-8-arylpuriner, ved bruk av p-metoksybenzyl (PMB) og metoksymetyl (MOM) som beskyttelsesgrupper.
Det PMB beskyttede purinet ble syntetisert i førmasterprosjektet, og lav N9 regioselektivitet resulterte i bare 45% utbytte. Jodinering med NIS gav den jodinerte byggesteinen i 62% utbytte, og påfølgende funksjonalisering ved aminering og Suzuki-krysskobling gikk uten problemer. Flere avbeskyttingsmetoder ble testet, og debenzylering igjennom katalytisk hydrogenering og overføringshydrogenolyse var fåfengt. Vellykket N-debenzylering ble oppnådd med AlCl3 ved høy temperatur, og gav det ønskede 6-amino-8-arylpurinet i 11% totalutbytte.
I et forsøk på å oppnå økte regioselektivitet og enklere avbeskytting ble MOM testet som en alternativ beskyttelsesgruppe. N-Alkylering med MOMCl var fullstendig regioselektiv, og utbytter opp til 86% ble oppnådd. Påfølgende jodinering via metallering gav utbytter mellom 26-36%. Termisk aminering og Suzukikrysskobling var gode reaksjoner, og avbeskytting ble oppnådd med HCl i MeOH. Det ønskede 6-amino-8-tolylpurinet ble isolert i 18% totalutbytte, mens fenol analogen ble isolert i 4% totalutbytte på grunn av delvis dekomponering. The colony stimulating factor 1 (CSF1) is overexpressed in several diseases such as cancers, inflammatory diseases and bone diseases. Recent studies have shown that inhibition of the colony stimulating factor one receptor kinase (CSF1R) can aid in treatment of these conditions.
Ongoing work in the research group has shown that purine based molecules are excellent inhibitors of CSF1R. The purpose of this thesis was to investigate synthetic protocols towards 6-amino-8-arylpurines, by utilizing p-methoxybenzyl (PMB) and methoxymethyl (MOM) as protecting groups.
The PMB protected purine was synthesized during the pre-master’s project, and exhibited poor N9 regioselectivity, resulting in only a 45% yield. Successive iodination with NIS gave the iodinated building block in 62% yield, and further functionalization through amination and Suzuki cross-coupling proceeded with ease. Multiple deprotection methods were attempted, and debenzylation through catalytic hydrogenation and transfer hydrogenolysis proved futile. Successful N-debenzylation was achieved with AlCl3 at high temperature, yielding the targeted 6-amino-8-arylpurine in 11% overall yield.
In an attempt to achieve higher regioselectivity and easier deprotection, MOM was selected as an alternative protecting group. N-Alkylation with MOMCl was completely regioselective, and yields up to 86% was achieved. Subsequent iodination through metallation reactions gave yields between 25-36%. Thermal amination and Suzuki cross-coupling were both good reactions, and deprotection was achieved with HCl in MeOH. The targeted 6-amino-8-tolylpurine was isolated in 18% overall yield, while the phenol analog was isolated in 4% overall yield due to partial decomposition.