Interleukin-6 receptor inhibition in non-ST-elevation myocardial infarction - Results from a randomized clinical trial

Abstract

Norsk sammenfatning: Inhibering av interleukin-6 ved hjerteinfarkt uten ST-segment elevasjon i EKG. Resultater fra en randomisert klinisk studie. Dette arbeidet inneholder resultater fra en klinisk, randomisert, dobbel-blindet, placebokontrollert studie, som ble designet for å belyse effekten av å hemme aktiviteten til det proinflammatoriske cytokinet interleukin-6 (IL-6) ved akutt hjerteinfarkt uten ST-segment elevasjon i EKG (NSTEMI). På tross av dagens behandling som inkluderer blodplatehemmende og plakkstabiliserende medisinsk behandling, samt revaskularisering med perkutan koronar intervensjon (PCI) eller koronar bypass kirurgi, så er fortsatt akutt hjerteinfarkt en diagnose som er belastet med høy morbiditet og mortalitet. Økt betennelsesaktivitet i forbindelse med hjerteinfarktet, og særlig økte sirkulerende nivåer av IL-6, er en robust markør for dårligere prognose hos disse pasientene. I denne studien ble aktiviteten til IL-6 hemmet ved intravenøs administrering av én enkelt dose av IL-6 reseptor antagonisten tocilizumab i akuttforløpet av NSTEMI, umiddelbart i forkant av prognostisk utredning med koronar angiografi. I denne studien ble enten tocilizumab eller placebo gitt i tillegg til standard behandling av hjerteinfarkt i henhold til gjeldende norske og europeiske retningslinjer. Effekten av behandlingen ble vurdert med repeterte blodprøver under innleggelsen og ved langtidskontroller etter 3 og 6 måneder. Det ble også utført ultralyd av hjertet under innleggelsen og etter 6 måneder. Dette var en to-senter studie som representerer et samarbeid mellom NTNU, Universitetet i Oslo, St. Olavs hospital og Oslo universitetssykehus Rikshospitalet. 117 pasienter med NSTEMI ble inkludert i studien. Pasientene ble fortløpende inkludert ved Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs hospital, og ved Kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet, i perioden august 2011 til og med november 2013. Hver pasient ble fulgt i 6 måneder, og siste kontroll ble gjennomført i april 2014. Artikkel 1: Inflammasjon reflektert ved stigning av C-reaktivt protein (CRP) i blod ved hjerteinfarkt, er positivt korrelert med infarktstørrelse og assosiert med utvikling av hjertesvikt og dårligere prognose. Ved betennelse er det i hovedsak IL-6 som stimulerer leveren til å produsere CRP, og i likhet med CRP er også IL-6 assosiert med infarktstørrelse og dårligere prognose ved akutt hjerteinfarkt. I denne studien så vi derfor på effekten av tocilizumab på CRP-nivåer, og sekundært om medikamentet kunne påvirke hjerteskade bedømt ved nivåer av den spesifikke hjerteskademarkøren troponin T i blod. Pasienter som fikk tocilizumab fikk betennelsesaktiviteten signifikant redusert med 50 % bedømt ved repeterte målinger av CRP under innleggelsen. Videre reduserte også tocilizumab troponin T verdiene, justert for nivåer målt før medikamentet ble gitt (baseline). Effekten på troponin T ble kun sett hos pasienter som ble behandlet med PCI, det vil si ballongutblokking av trange kransårer inn til hjertemuskelen med samtidig levering av stent. Denne artikkelen viser at tocilizumab reduserer betennelse ved hjerteinfarkt, og at medikamentet kan redusere hjerteskaden som kan oppstå som konsekvens av PCI-behandling. Funnene åpner for at medikamentet kan være prognostisk gunstig for pasienter med hjerteinfarkt. Artikkel 2: I denne studien evaluerte vi hvorvidt tocilizumab påvirket koronar- og systemisk endotelfunksjon. Pasienter med akutt hjerteinfarkt karakteriseres både av økt betennelse og dårligere endotelfunksjon. Betennelse er delvis årsaken til redusert endotelfunksjon i denne settingen, og både betennelse og redusert endotelfunksjon er assosiert med dårligere prognose. Den totale karfunksjonen er i hovedsak betinget av funksjonen til glatt muskulatur i karveggen, samt funksjonen til endotelcellene som dekker innsiden av blodårene. I denne artikkelen undersøkte vi karfunksjonen i koronarkarene ved å måle koronar blodstrømsreserve (CFR) med ultralyd under stimulering med medikamentet adenosin. CFR ble undersøkt én gang under innleggelsen etter at medikamentet var gitt, og etter 6 måneder. Videre målte vi markører for endotelfunksjon i blod (VCAM-1, ICAM-1 og vWF). Vi fant ingen effekt av tocilizumab på CFR under innleggelsen eller etter 6 måneder. VCAM-1 var signifikant høyere i tocilizumab-gruppen, men i motsetning til pasienter som fikk placebo, fant vi ingen invers korrelasjon mellom VCAM-1 verdier og koronar karfunksjon bedømt ved CFR hos disse pasientene. Denne artikkelen viser at tocilizumab ikke påvirker koronar karfunksjon i akuttforløpet, samt at tocilizumab øker nivået av VCAM-1, men uten at dette er et uttrykk for forverret koronar karfunksjon. Tocilizumab ser dermed ikke ut til å ha akutte effekter på kar og endotelfunksjon som eventuell forklaring på de gunstige funnene på troponin T observert i artikkel 1. Artikkel 3: I denne studien så vi på effekten av IL-6 hemming på cytokinnettverket ved NSTEMI. Betennelsesresponsen utløst av hjerteinfarkt inkluderer oppregulering av en rekke cytokiner som potensielt kan ha både beskyttende og skadelige effekter i forhold til infarktskade og reparasjonsprosessen av hjertet i etterkant. Vi analyserte plasmaverdiene av 27 forskjellige cytokiner på samtlige tidspunkt. Vi fant at tocilizumab førte til en betydelig stigning av kjemokinene interferon gamma-induserbart protein (IP-10) og makrofag inflammatorisk protein-1β (MIP-1β) som vedvarte under innleggelsen. I tocilizumabgruppen var MIP-1β inverst korrelert til nøytrofile granulocytter og troponin T. Nært samtlige cytokiner analysert i denne studien var oppregulert under innleggelsen sammenliknet med senkontroller, men kun IP-10 og MIP-1β ble påvirket av behandlingen. Denne studien viser at tocilizumab har en begrenset og selektiv effekt på det aktiverte cytokinnettverket ved NSTEMI, med oppregulering av IP-10 og MIP-1β i akuttfasen. Betydningen av disse funnene er usikker, men antyder at MIP-1β kan ha en gunstig effekt i forhold til infarktstørrelse. Tocilizumabs begrensede effekt på andre cytokiner ved hjerteinfarkt, kan også indikere at de mulig positive effektene av IL-6 hemming ved hjerteinfarkt er direkte forårsaket av inhibering av IL-6, og ikke via sekundære effekter på andre cytokiner.