dc.description.abstract | ROLLEN TIL BMP-RESEPTOR ALK2 I MYELOMCELLER
Myelomgruppa ved Institutt for Kreftforskning og Molekylærmedisin ved NTNU i Trondheim har i mange år arbeidet med myelomatose. Myelomatose, også kjent som beinmargskreft, er en krefttype som rammer plasmaceller lokalisert i beinmargen. Myelomatose er den nest vanligste formen for hematologisk kreft, men den eksakte grunnen til at sykdommen oppstår er enda ukjent og sykdommen kan per i dag ikke helbredes. Et kjennetegn ved myelomatose er degradering av ben. Benmorfogene proteiner (BMPer) er en gruppe signalmolekyler som har flere roller i normale celler, blant annet regulering av vekst, differensiering, apoptose og induksjon av ben. I dette arbeidet ble BMP-signalering og BMPindusert celledød i myelomceller undersøkt. Fokuset har vært på BMP-9 og andre ligander som binder BMP-reseptoren ALK2. ALK2 er en såkalt type I BMP-reseptor, og for at BMP skal virke på celler må BMP binde både type I og type II reseptorer.
Det er kjent at flere BMPer kan indusere apoptose i myelomceller in vitro. Vi fant ut at pasienter har høyere serumverdier av BMP-9 i forhold til friske og BMP-9 ble også påvist i beinmargen, hvor myelomcellene finnes. Rekombinant BMP-9 induserte apoptose i flere cellelinjer via aktivering av ALK2. Vi så også at endoglin kunne motvirke effekten av BMP-9 ved å hindre signalering gjennom ALK2. Det tyder på at BMP-9-indusert aktivering av ALK2 blir hindret av endoglin, og at endoglin derfor kan være et mulig mål i behandling av myelomatose. Videre undersøkte vi activiner. Activin A har, i likhet med enkelte BMPer, sterk affinitet til type II BMP-reseptorer. Serumnivåer av activin A er også forhøyet i myelompasienter og vi ønsket å undersøke hvordan denne liganden påvirker vekst og overlevelse av myelomceller. Vi fant at activin A kan dempe BMP-6- og BMP-9-indusert aktivering av ALK2 og dermed celledød i myelomatose. Effekten av ALK2-bindende ligander som activin A og activin B ble i tillegg kraftig forsterket når BMPR2 ble slått ned. Dette tyder på at ligand-indusert aktivering av ALK2 kan bli hindret av BMPR2, og at BMPR2 på denne måten kan regulere BMP-aktiviteten og være et mål for behandling av myelomatose.
I dette arbeidet ble det vist ulike måter BMP-aktiviteten i myelomceller kan reguleres ved å hindre aktivering av ALK2, blant annet ved konkurranse mellom ligander, nedregulering av reseptorer og tilstedeværelse av andre faktorer i mikromiljøet i beinmargen. Resultatene kan potensielt benyttes i utvikling av nye medikamenter for eksempel ved å påvirke uttrykket av BMPR2, utvikle inhibitorer som øker BMP aktiviteten, eller uttrykke eller gi BMPer i pasienter | nb_NO |