dc.contributor.author | Fallahnezhad, Mehdi | |
dc.date.accessioned | 2016-01-13T08:02:05Z | |
dc.date.available | 2016-01-13T08:02:05Z | |
dc.date.issued | 2015 | |
dc.identifier.isbn | 978-82-326-1355-7 | |
dc.identifier.issn | 1503-8181 | |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11250/2373534 | |
dc.description.abstract | Norsk Sammendrag:
Nerveceller er de grunnleggende byggesteinene i hjernen hos pattedyr og deres aktivitet fører til
hjernefunksjoner. Aktivitetsmønsteret til en nervecelle, slik som det romlige fyringsmønsteret
laget av en stedcelle i hippocampus, oppstår gjennom samspillet mellom inngangsaktiviteten fra
presynaptiske nerveceller og de molekylære mekanismene i nervecellen (cellulær mekanisme).
Til tross for omfattende karakterisering av stedcelleaktivitet er ikke de underliggende cellulære
mekanismene for deres funksjonalitet fullstendig kjent.
I artikkel I beskriver vi en ny teknisk tilnærming vi har etablert for å studere rollen til cellulære
mekanismer i stedcelleaktivitet i CA1 i hippocampus. Ved bruk av en rekombinant
adenoassosiert viral (rAAV) vektor har vi endret en cellulær mekanisme i en mindre del av en
spesifikk celletype i en bestemt hjerneregion ved genetisk manipulasjon, samtidig som cellenes
inngangsaktivitet er intakt. Deretter, ved å utføre et intra-subjekt kontrollert design og overvåke
aktiviteten til manipulerte nerveceller i et uhindret dyr, var vi i stand til å undersøke hvilken rolle
en bestemt cellulær mekanisme har på stedcelleaktivitet i et normalt fungerende hjernesystem.
I artikkel II har vi fokusert på rollen til synaptisk plastisitet på stedcelleaktivitet. Vi har designet
en rAAV-vektor som inneholder en dominant negativ mutant av GluR1-genet, GluR1-c-hale, som
blokkerer langtidspotensiering ved å forstyrre den synaptiske leveringen av GluR1-inneholdende
AMPA-reseptorer. Ved å overvåke aktiviteten til nerveceller i det virus-transduserte området av
den dorsale CA1-regionen i rotter med fri adferd har vi funnet at synaptisk plastisitet er
nødvendig for at pyramideceller skal fyre nøyaktig ved lavfrekvente gammabølger indusert av
nye omgivelser. Videre fant vi en rolle for synaptisk plastisitet i rask dannelse av stedceller i et
nytt miljø. Ved å samkjøre disse effektene tyder våre resultater på at GluR1-avhengig synaptisk
plastisitet har en rolle i å regulere informasjonsflyten under lavfrekvente gammabølger i kretser i
hippocampus.
I artikkel III studerte vi rollen til NMDA-reseptoren på stedcelleaktivitet. Vi designet rAAVvektorer
for RNA-interferens i pyramideceller mot NR1-genet, som er en essensiell subenhet
nødvendig for en funksjonell NMDA-reseptor. Ved å overvåke aktiviteten til nerveceller i det
NR1-nedregulerte området av den dorsale CA1-regionen i rotter med fri adferd, har vi funnet en ny rolle for NMDA-reseptoren i regulering av theta-faselåst fyring av pyramideceller. Vi fant
også at NMDA-reseptoren fører til dannelsen av presise og stabile romlige fyringsmønstre. Vi
viser et nytt forhold mellom theta-fasepreferanse og romlig spesifisitet av nevrale fyringer, og at
NMDA-reseptoren spiller en rolle i denne sammenhengen.
Samlet sett beskriver denne avhandlingen en tilnærming for å studere de cellulære mekanismene
for stedcelleaktivitet i hippocampus ved intakt inngangsaktivitet og normal hjernefunksjon. Ved å
bruke denne tilnærmingen viser denne avhandlingen nye roller for synaptisk plastisitet og
NMDA-type glutamatreseptorer i reguleringen av nevral faselåst fyring under
nettverkssvingninger, dannelsen av romlige fyringsmønstre i hippocampus og
informasjonsbehandling i hippocampale kretser. | nb_NO |
dc.description.abstract | Summary:
Neurons are the fundamental building blocks of the mammalian brain and their activity mediates
brain functions. The activity patterns of a neuron, such as the spatial firing pattern created by a
hippocampal place cell, emerge through the interaction between the input activity from
presynaptic neurons and the molecular machineries in the neuron (cellular mechanism). Despite
extensive characterizations of place cell activity, the cellular mechanisms underlying their
functionality are not well understood.
In paper I, we describe a novel technical approach we established to study the role of cellular
mechanisms in hippocampal CA1 place cell activity. We employed a recombinant adeno
associated viral (rAAV) vector-mediated genetic manipulation to alter a cellular mechanism in a
minor portion of specific cell type in a target brain region, while keeping their input activity
intact. Further, by performing a within-subject control design and monitoring the activity of
manipulated neurons in an unrestrained animal, we were able to investigate the role of a target
cellular mechanism in place cell activity in a normally-functioning brain system.
In paper II, we focused on the role of synaptic plasticity in place cell activity. We designed rAAV
vector containing a dominant negative mutant of GluR1 gene, the GluR1-c-tail, which blocks
long term potentiation by interfering with the synaptic delivery of GluR1-contaning AMPA
receptor. By monitoring the activity of neurons in viral transduced area of dorsal CA1 region in
freely behaving rats, we found synaptic plasticity is required for precise firing of pyramidal cells
during novelty-induced slow gamma oscillations. Further, we found a role for synaptic plasticity
in rapid formation of place cells in a novel environment. By correlating these effects, our results
suggest a role for GluR1-dependentsynaptic plasticity in regulating information flow during slow
gamma oscillations in hippocampal circuit.
In paper III, we studied the role of NMDA receptor in place cell activity. We designed rAAV
vectors for RNA interference in pyramidal cells against NR1 gene, an essential subunit necessary
for the functional NMDA receptor. By monitoring the activity of neurons from the NR1-
knockdown site of dorsal CA1 region in freely behaving rats, we found a novel role for the
NMDA receptor in regulating theta-phase locked firing of pyramidal cells. We also found that the
NMDA receptor mediates formation of precise and long-term stable spatial firing patterns. We reveal a novel relationship between theta phase preference and spatial specificity of neuronal
firings and, importantly, show that the NMDA receptor plays a role in this relationship.
Overall, this dissertation describes an approach for studying the cellular mechanisms underlying
hippocampal place cell activity under intact input activity and normally-functioning brain system.
By employing this approach, this dissertation reveals novel roles for synaptic plasticity and
NMDA-type glutamate receptor in regulating neuronal phase-locked firing during network
oscillations, formation and stability of hippocampal spatial firing patterns and information
processing in hippocampal circuit. | nb_NO |
dc.language.iso | eng | nb_NO |
dc.publisher | NTNU | nb_NO |
dc.relation.ispartofseries | Doctoral thesis at NTNU;2015:346 | |
dc.title | Cellular Mechanisms Underlying Hippocampal CA1 Place Cell Activity | nb_NO |
dc.type | Doctoral thesis | nb_NO |
dc.subject.nsi | VDP::Medical disciplines: 700::Clinical medical disciplines: 750::Neurology: 752 | nb_NO |